文|動(dòng)脈網(wǎng)
無(wú)論是在謀求投資機(jī)構(gòu)的直接注資，還是借助License out作為維持生存的手段，出海，已成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企活下去的必然手段。
不過(guò)，邁出國(guó)門(mén)的先行者們前途未卜，沿途的賣(mài)水人率先嘗到了甜頭。今年Healthcare IT發(fā)布的研究報(bào)告曾對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)字化細(xì)分賽道電子臨床結(jié)局評(píng)估（eCOA）解決方案進(jìn)行調(diào)研，2023年的eCOA全球市場(chǎng)規(guī)模為14.7億美元，預(yù)計(jì)2031年增至47.4億美元，CAGR高達(dá)15.80%。
盡管報(bào)告未曾披露中國(guó)市場(chǎng)增長(zhǎng)的具體數(shù)字，但從2023年爆發(fā)的出海熱情看，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的年增速有增無(wú)減。
近年來(lái)FDA一直鼓勵(lì)藥企采用數(shù)字健康技術(shù)（DHT）進(jìn)行申辦，如今美國(guó)約80%的臨床研究都以eCOA的形式進(jìn)行，歐洲也有60%依照這一路徑。
而在中國(guó)，只有不到5%的申辦方使用了eCOA，剩余95%的項(xiàng)目，還停留在紙質(zhì)的方式。
目睹這一機(jī)遇，海內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)字化供應(yīng)商加快了中國(guó)市場(chǎng)的開(kāi)拓步伐，并在服務(wù)內(nèi)容中不斷創(chuàng)新。他們不再局限于將紙質(zhì)的表單電子化，而是將深度學(xué)習(xí)、生成式AI等技術(shù)引入其中，深入創(chuàng)新藥申辦流程，甚至為他們提供直觀(guān)的出海建議。
此趨勢(shì)下，這批企業(yè)在創(chuàng)新藥出海的路上發(fā)揮著愈發(fā)重要的作用，甚至有望成為創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)必不可少之力。
醫(yī)藥出海，九死一生
從立項(xiàng)到獲批上市，一款創(chuàng)新藥需要經(jīng)過(guò)臨床前研究、臨床試驗(yàn)、注冊(cè)上市和售后監(jiān)督等諸多環(huán)節(jié)，每一環(huán)節(jié)存在失敗的風(fēng)險(xiǎn)。加之出海后的陌生環(huán)境，這個(gè)過(guò)程變得兇險(xiǎn)異常。
以臨床方案設(shè)計(jì)為例。由于各個(gè)國(guó)家或地區(qū)的醫(yī)療能力、患者分布存在特異性，同一種病癥，國(guó)外和國(guó)內(nèi)可能有著截然不同的未滿(mǎn)足的臨床需求，對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療和海外的標(biāo)準(zhǔn)治療隨之存在巨大差異。比如某些惡性淋巴瘤，中國(guó)對(duì)應(yīng)的可能是標(biāo)準(zhǔn)化療，但在美國(guó)、歐洲則會(huì)偏向已經(jīng)上市的靶向治療。
因此，如何精準(zhǔn)地定位海外人群未滿(mǎn)足的臨床需求是國(guó)內(nèi)申辦方必須重點(diǎn)考慮的因素。畢竟，曾有藥企未曾了解未來(lái)要對(duì)標(biāo)的治療方案，沒(méi)有清晰規(guī)劃療效、安全性，走到最后才發(fā)現(xiàn)管線(xiàn)在最初的方案上便存在問(wèn)題，難以通過(guò)臨床試驗(yàn)，以至于數(shù)千萬(wàn)元的投入與數(shù)年的時(shí)間付之一炬。
研究計(jì)劃的差異同樣制約著創(chuàng)新藥企的出海進(jìn)程。美國(guó)是個(gè)移民國(guó)家，F(xiàn)DA對(duì)于試驗(yàn)入組中受試者數(shù)量、人種分布與NMPA的要求存在差距，因而申辦方必須在選擇試驗(yàn)中心時(shí)考慮人種問(wèn)題。
實(shí)際上，很多國(guó)內(nèi)的申辦方不了解國(guó)外試驗(yàn)中心的實(shí)際情況，常因?yàn)椴幻鞔_當(dāng)?shù)卦囼?yàn)中心的患者分布、招募速度慢而放緩申報(bào)速度。此外，缺乏實(shí)際數(shù)據(jù)支撐入組計(jì)劃，難以定位到那些表現(xiàn)出色的研究中心，也會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)在入組階段不及預(yù)期。
研究執(zhí)行過(guò)程中還存在一個(gè)更為直白的問(wèn)題。由于各國(guó)國(guó)情不同，采用的質(zhì)量管理方法與量表形式有時(shí)會(huì)存在一定差異。許多國(guó)內(nèi)藥企習(xí)慣了100%源數(shù)據(jù)驗(yàn)證(SDV) ，通過(guò)CRA核對(duì)紙質(zhì)數(shù)據(jù)是否與系統(tǒng)錄入數(shù)據(jù)一致，而歐美已經(jīng)全面采用RBGM，側(cè)重審查重點(diǎn)數(shù)據(jù)，并以患者自報(bào)結(jié)果（ePRO）形式的采集數(shù)據(jù)。
試驗(yàn)應(yīng)用eCOA的各環(huán)節(jié)及必要考量
雖然國(guó)內(nèi)許多創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)都擁有豐富的MNC研發(fā)、管線(xiàn)BD經(jīng)驗(yàn)，但要保證自己的團(tuán)隊(duì)能夠把握出海申報(bào)的每一環(huán)節(jié)，仍需付出相當(dāng)大的試錯(cuò)成本。而這些成本，正是臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)的機(jī)遇所在。
深度介入臨床試驗(yàn)，全新藍(lán)海市場(chǎng)已經(jīng)形成
將臨床試驗(yàn)數(shù)字化市場(chǎng)中的產(chǎn)品粗略拆分可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是基礎(chǔ)的臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)類(lèi)產(chǎn)品，另一類(lèi)是基于臨床試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)衍生的創(chuàng)新產(chǎn)品。在這波創(chuàng)新藥出海的浪潮中，兩類(lèi)產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模都發(fā)生不同程度的上漲。
臨床試驗(yàn)信息系統(tǒng)市場(chǎng)的市場(chǎng)一直處于高度集中狀態(tài)，且一度趨于飽和。2021年，太美醫(yī)療、Veeva等六大廠(chǎng)商占據(jù)了逾2/3的市場(chǎng)份額，EDC、RTSM、PV等產(chǎn)品在試驗(yàn)中心的使用率已經(jīng)高達(dá)90%-100%，基本做到了市場(chǎng)全覆蓋。因此，出海導(dǎo)致的增量更多來(lái)源于eCOA等細(xì)分賽道。
相比于EDC、PV等產(chǎn)品，eCOA專(zhuān)注于臨床結(jié)果的評(píng)估，在國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)的優(yōu)先級(jí)不如數(shù)據(jù)采集和合規(guī)。同時(shí)，eCOA的初始實(shí)施成本可能較高，包括系統(tǒng)購(gòu)置、人員培訓(xùn)、數(shù)據(jù)遷移等方面的費(fèi)用，在沒(méi)有看到明確的投資回報(bào)之前，許多創(chuàng)新藥企都對(duì)這一系統(tǒng)的配置持謹(jǐn)慎態(tài)度。
但如今出海成為一種必然，eCOA曾經(jīng)的劣勢(shì)成為臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)們的全新突破點(diǎn)，除了Medidata、Veeva等跨國(guó)企業(yè)加速推進(jìn)之外，國(guó)內(nèi)既有太美、百奧知、泰格加碼，又有耀乘健康科技、銓融、一臨云等初創(chuàng)企業(yè)布局。
再談臨床試驗(yàn)數(shù)字化市場(chǎng)中的創(chuàng)新產(chǎn)品。從實(shí)際FDA申報(bào)情況看，eCOA的配置還是比較容易得到滿(mǎn)足，但要處理臨床方案、臨床計(jì)劃甚至藥物上市后的營(yíng)銷(xiāo)問(wèn)題，臨床試驗(yàn)數(shù)字化的服務(wù)提供者們必須有充分的海外運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)，以解決出海后的“本土化”問(wèn)題。
較于國(guó)內(nèi)企業(yè)，跨國(guó)企業(yè)因其經(jīng)驗(yàn)與背景略勝一籌，也通過(guò)產(chǎn)品創(chuàng)新不斷擴(kuò)大臨床試驗(yàn)數(shù)字化的市場(chǎng)容量。
譬如面對(duì)上文提到的未滿(mǎn)足的臨床需求，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的醫(yī)學(xué)部門(mén)絕大多數(shù)基于已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)確定患者需求，但是，文獻(xiàn)多是基于已經(jīng)上市的藥物進(jìn)行撰寫(xiě)，研究的對(duì)象多是一個(gè)符合藥物特征的特定人群。
這意味著，藥企在早期規(guī)劃研究策略時(shí)只能基于有限的文獻(xiàn)發(fā)表來(lái)做臨床研究中的重大決策，很難看到那些未經(jīng)研究的特定人群，也不愿意花費(fèi)幾千萬(wàn)甚至幾個(gè)億的投入在這些未經(jīng)數(shù)據(jù)驗(yàn)證的領(lǐng)域中去。最終，不少新藥因?yàn)閯?chuàng)新不足而在最后環(huán)節(jié)死去。
面對(duì)這類(lèi)需求，一些企業(yè)已經(jīng)做好了創(chuàng)新解決方案。其中，Medidata嘗試通過(guò)借助歷史臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，幫助Fast Follower找到與競(jìng)爭(zhēng)者的差別人群，進(jìn)而幫助藥企更好地選擇未被滿(mǎn)足的臨床需求，并判斷項(xiàng)目的可行性。
據(jù)Medidata介紹，他們?cè)献髁艘患以噲D開(kāi)發(fā)KRAS突變藥物的生物制藥公司。這一靶點(diǎn)已發(fā)表的文獻(xiàn)極少，因此該公司希望擴(kuò)大對(duì)KRAS突變?nèi)巳旱牧私猓R(shí)別SoC化療方案下目標(biāo)人群未滿(mǎn)足的醫(yī)療需求和并發(fā)癥。
在具體執(zhí)行時(shí)，Medidata建立了一個(gè)包含超800個(gè)KRAS突變患者數(shù)據(jù)集，并采用特定的方法檢驗(yàn)客戶(hù)提出的選定假設(shè)。最終，Medidata用了數(shù)周時(shí)間便找到了如Brain Metases等意外并發(fā)癥未被滿(mǎn)足治療需求的領(lǐng)域，最終找到與競(jìng)爭(zhēng)者的差別人群。
再談研究計(jì)劃方面，這里的競(jìng)爭(zhēng)主要源于患者招募。美國(guó)是一個(gè)移民國(guó)家，在臨床試驗(yàn)時(shí)尤其注重人種的比例，如對(duì)白人、黑人、西班牙人的比例存在具體要求，需要中國(guó)的申辦方也依據(jù)類(lèi)似的比例招募患者。
滿(mǎn)足這樣的比例要求本就困難，患者招募的激烈競(jìng)爭(zhēng)也在進(jìn)一步限制臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。美國(guó)擁有全球4.25%的人口，卻承載著35%左右的一個(gè)臨床試驗(yàn)的患者數(shù)量需求。近年來(lái)FDA需要處理的項(xiàng)目不斷增加，而患者數(shù)量不足，因而50%的臨床研究的中心沒(méi)能夠按照原來(lái)的計(jì)劃入組的患者，導(dǎo)致藥企試驗(yàn)時(shí)間和開(kāi)支驟增，甚至有不少臨床試驗(yàn)因此放棄。
針對(duì)這一問(wèn)題，很多海外的第三方研究中心都開(kāi)啟了遴選服務(wù)，以滿(mǎn)足企業(yè)的全球研究選點(diǎn)需求。這些解決方案可用于篩選中心和預(yù)測(cè)，基于申辦方試驗(yàn)特點(diǎn)和環(huán)境預(yù)測(cè)并篩選適合試驗(yàn)開(kāi)展的中心，甚至利用數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)確保試驗(yàn)?zāi)軌虬从?jì)劃進(jìn)行，并依據(jù)新的數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)預(yù)測(cè)的實(shí)時(shí)調(diào)整。
國(guó)內(nèi)的頭部企業(yè)過(guò)去的海外布局也在近期厚積薄發(fā)。早在2021年提交招股書(shū)時(shí)，太美的TrialOS醫(yī)藥研發(fā)協(xié)作平臺(tái)便已對(duì)接34個(gè)國(guó)家/地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，泰格更是在亞太、北美、歐洲等地區(qū)的 10 個(gè)國(guó)家設(shè)立海外子公司，直接瞄準(zhǔn)了海外用戶(hù)。
AI，臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)必須抓住的下一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)
無(wú)論是過(guò)去的深度學(xué)習(xí)，還是如今風(fēng)靡全行業(yè)的大語(yǔ)言模型，每一家臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)都對(duì)這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)尤為熱情?！俺龊！崩顺敝?，對(duì)于AI技術(shù)的不同認(rèn)知亦為他們帶來(lái)不同的競(jìng)爭(zhēng)力。
如果要臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)圍繞AI進(jìn)行進(jìn)一步劃分，太美、Veeva兩家頭部公司無(wú)疑可被歸為同類(lèi)。具體而言，兩家企業(yè)均是業(yè)內(nèi)鮮有能夠覆蓋從臨床到營(yíng)銷(xiāo)領(lǐng)域的數(shù)字化解決方案的企業(yè)，且都將AI植入了自家的整個(gè)產(chǎn)品體系。
在Veeva看來(lái)，AI能夠起到提高數(shù)據(jù)處理效率、優(yōu)化患者招募、改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、增強(qiáng)數(shù)據(jù)分析精度等功能，進(jìn)而降低臨床試驗(yàn)的成本，提升項(xiàng)目申報(bào)的效率。因而在服務(wù)“出海”用戶(hù)時(shí)能夠提供更強(qiáng)的硬實(shí)力。
Medidata則可歸為另一類(lèi)企業(yè)。他們除在流程之中應(yīng)用AI外，也基于AI開(kāi)拓了不少新的創(chuàng)新應(yīng)用。
2020年，F(xiàn)DA同意Medidata AI Synthetic Control Arm（SCA）合成對(duì)照組解決方案應(yīng)用于美國(guó)臨床階段免疫治療公司Medicenna Therapeutics一項(xiàng)MDNA55治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）的III期注冊(cè)試驗(yàn)。這是III期試驗(yàn)首次批準(zhǔn)采用混合外部對(duì)照組，亦是AI“數(shù)據(jù)應(yīng)用”中頗為典型的案例。
白細(xì)胞介素-4受體蛋白質(zhì)治療劑是MDNA55 的主要成分，能夠誘使癌細(xì)胞吸收攝取并釋放毒素以致免疫性細(xì)胞死亡。但由于試驗(yàn)受試者招募難、留存難等難題，試驗(yàn)開(kāi)展一度陷入無(wú)人可用的困境。
一方面，MDNA55屬于靶向治療大分子，無(wú)法穿過(guò)血腦屏障，給藥時(shí)必須直接傳遞至腫瘤，因而無(wú)法通過(guò)招募安慰劑組來(lái)進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)；另一方面，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存期受限，急需治療的患者多因擔(dān)心被分配進(jìn)入對(duì)照組而放棄參與試驗(yàn)。
為了解決Medicenna的需求，Medidata首先根據(jù)MDNA55 II期試驗(yàn)結(jié)果為III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)混合對(duì)照組試驗(yàn)方案，再利用自身包含700多萬(wàn)匿名化患者數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建了一個(gè)符合患者特征的合成對(duì)照組。最后，Medidata借助傾向評(píng)分匹配的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，保證AI支持下的合成對(duì)照組能與治療組形成良好對(duì)照和平衡。
Medidata成功幫助Medicenna在接下來(lái)的III期試驗(yàn)中減少招募100個(gè)對(duì)照組患者，成為罕見(jiàn)病試驗(yàn)采用混合外部對(duì)照組的首創(chuàng)之舉。這種基于AI合成對(duì)照組的應(yīng)用將提升入組患者接受試驗(yàn)藥物治療的概率，有望提高入組率，在不影響試驗(yàn)科學(xué)可解釋性的同時(shí)，加快試驗(yàn)進(jìn)程。
總的來(lái)說(shuō)，無(wú)論是圍繞全流程展開(kāi)的提質(zhì)增效，還是基于特定場(chǎng)景創(chuàng)造的AI合成對(duì)照組，AI的引入都讓臨床試驗(yàn)數(shù)字化企業(yè)們更深度地介入到了新藥的臨床試驗(yàn)中，更有效地助力創(chuàng)新藥的上市。
同時(shí)，創(chuàng)新藥企的“出?！币矊⒁?yàn)锳I技術(shù)的不斷突破而受益。更高效的臨床試驗(yàn)數(shù)字化工具加持之下，我們或能看到更多國(guó)內(nèi)的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品以更快的速度通過(guò)審評(píng)審批，進(jìn)而讓全球范圍內(nèi)的患者受益。