文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
2024年，一款醫(yī)療器械大單品被代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MAFLD/MASH）藥物研發(fā)帶火。
在MASH藥物臨床試驗(yàn)中離不開一種技術(shù)：瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）。肝臟瞬時(shí)彈性成像儀可以無創(chuàng)定量診斷肝纖維化和脂肪肝，在藥物臨床試驗(yàn)中篩選患者，對(duì)患者進(jìn)行科學(xué)和精確的分級(jí)，并評(píng)估MASH藥物的臨床效果。
2024年，MASH領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，全球首個(gè)針對(duì)MASH的創(chuàng)新藥物Rezdiffra獲批上市，并在其說明書中推薦使用肝臟瞬時(shí)彈性成像儀進(jìn)行檢測(cè)。此外，全球還有多個(gè)MASH藥物重要管線在研，未來10-15年將有10余種NASH藥物獲批。今年，MASH領(lǐng)域發(fā)生了超過20億美元的交易。GLP-1和小型核酸藥物在MASH治療領(lǐng)域的應(yīng)用也引起了廣泛關(guān)注。
MASH藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用將大大提升肝臟瞬時(shí)彈性成像儀的市場(chǎng)需求，這一醫(yī)療器械大單品市場(chǎng)將進(jìn)一步擴(kuò)容。
肝臟瞬時(shí)彈性成像儀由Echosens、海斯凱爾兩家企業(yè)主導(dǎo)。Echosens母公司福瑞股份公布的財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示：2024年上半年肝纖維化診斷儀器銷售額達(dá)到4.2億元。海斯凱爾則完成了多輪億元級(jí)融資，全球裝機(jī)量已超過3000臺(tái)。
肝臟瞬時(shí)彈性成像儀已問世超過二十年，如何成長為醫(yī)療器械中的超級(jí)大單品？MASH藥物的火熱又將如何影響這一產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模？
肝纖維化診斷是肝病逆轉(zhuǎn)、阻斷肝癌最重要的環(huán)節(jié)
TE是用于診斷肝纖維化和脂肪肝的產(chǎn)品。肝纖維化是各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝臟纖維結(jié)締組織過度沉積，也是發(fā)展為肝硬化的共同途徑。而肝纖維化的早期階段具有可逆性，若能早期識(shí)別并及時(shí)治療干預(yù)，能夠較好地延緩肝病的進(jìn)展、改善預(yù)后。最新研究表明，脂肪肝也有可能跳躍式發(fā)展。多項(xiàng)研究證實(shí)了這一可能性，一項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，16%的肝癌是由單純性非酒精性脂肪肝轉(zhuǎn)變而來。
隨著肝纖維化程度的加深，肝臟的硬度會(huì)逐漸增加。健康的肝臟觸摸是柔軟的，而發(fā)生纖維化的肝臟，觸感如同我們的鼻頭，產(chǎn)生肝硬化的肝臟觸感就如同我們的額頭。瞬時(shí)彈性成像的基本原理就是剪切波在固體中傳播，硬度越高，傳播速度越快。以此來診斷肝纖維化的階段。
但早期肝纖維化病變很難得到無創(chuàng)精準(zhǔn)診斷。多數(shù)慢性肝病所致肝纖維化乃至早期肝硬化無特異性癥狀、體征及常規(guī)血液生物化學(xué)指標(biāo)異常，如果不進(jìn)行肝臟組織病理學(xué)檢查則不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。
而TE技術(shù)的突破性在于為肝纖維化診斷提供了精準(zhǔn)無創(chuàng)的診斷方式，減少了醫(yī)院進(jìn)行有創(chuàng)的活檢。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）是一種無創(chuàng)定量檢查方法，其通過專用探頭通過機(jī)械振動(dòng)產(chǎn)生固定頻率剪切波，同時(shí)發(fā)出高頻超聲信號(hào)追蹤剪切波在肝臟內(nèi)的傳播速度，結(jié)合肝臟組織學(xué)模型給出定量的肝組織彈性值（LSM）,以評(píng)估纖維化程度。超聲在人體中的傳播由于吸收、散射、反射等原因會(huì)發(fā)生衰減，脂肪肝肝細(xì)胞內(nèi)富集脂肪微滴，對(duì)超聲散射效果明顯，脂肪肝程度越重，超聲散射越嚴(yán)重，聲衰減越大。
TE同時(shí)追蹤超聲信號(hào)在肝臟組織傳播過程中的能量衰減，給出脂肪肝的定量檢測(cè)結(jié)果脂肪衰減參數(shù)(UAP)，以評(píng)估肝脂肪變程度。
簡單來說，TE設(shè)備同時(shí)測(cè)定肝組織彈性值（LSM）和受控衰減參數(shù)（CAP），分別反映肝纖維化和肝脂肪變程度。
專利是TE市場(chǎng)最強(qiáng)護(hù)城河
TE產(chǎn)品在市場(chǎng)推廣時(shí)，最常被問到的問題是TE和超聲的差異。
業(yè)內(nèi)人士表示：“超聲是一種無創(chuàng)定性檢查方法，而TE是無創(chuàng)定量檢測(cè)方法。超聲通過超聲探頭發(fā)送高頻聲波并接收反射回來的信號(hào)，生成人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的圖像。在肝纖維化的診斷中，根據(jù)肝臟大小、邊緣鈍度、肝實(shí)質(zhì)的粗糙程度、表面結(jié)節(jié)、肝動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)大小、門靜脈血流速度、脾臟大小等評(píng)估肝纖維化的程度。在脂肪肝的診斷中，超聲波在遇到不同密度的組織時(shí)，聲波的反射和折射會(huì)發(fā)生變化，從而判斷是否存在脂肪肝，對(duì)脂肪肝患者而言，由于脂肪的堆積，聲波反射會(huì)變強(qiáng)，從而形成明亮的影像。
超聲診斷的特異度和敏感度差異較大，更容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的影響。相對(duì)于超聲技術(shù)檢查， 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)提供的檢查結(jié)果更為客觀且定量。
瞬時(shí)彈性成像可以理解為難度更高的一種超聲技術(shù)。主要技術(shù)壁壘體現(xiàn)在數(shù)據(jù)的量化。需要誘發(fā)安全穩(wěn)定的剪切波和準(zhǔn)確計(jì)算出剪切波的傳導(dǎo)速度。人體組織接受外力的承受范圍是有限的，在安全允許范圍內(nèi)的剪切波幅度很小，速度慢且廣，衰減也很快。
正是因?yàn)槿缟先梭w內(nèi)剪切波的這些特點(diǎn)，檢測(cè)剪切波的平臺(tái)就要求有盡可能優(yōu)的剪切波源、盡可能快的檢測(cè)速率、盡可能寬的檢測(cè)視野和盡量集中的檢測(cè)能量。對(duì)于振動(dòng)控制、超聲換能器、剪切波傳播速度測(cè)量提出較高要求。
業(yè)內(nèi)人士表示：“實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)準(zhǔn)確的檢測(cè)涉及諸多技術(shù)。其中海量原始數(shù)據(jù)的累積與算法分析能力是產(chǎn)品檢測(cè)準(zhǔn)確性和精度的保障?！?/p>
而隨著參與者增多，專利是重要的護(hù)城河。專利護(hù)城河可以有效保護(hù)企業(yè)的核心技術(shù)，限制競爭對(duì)手的進(jìn)入。這使得企業(yè)能夠在瞬時(shí)彈性成像市場(chǎng)中保持獨(dú)特的競爭優(yōu)勢(shì)，確保市場(chǎng)份額和盈利能力。例如，海斯凱爾通過其核心專利技術(shù)，成功打破了國外技術(shù)的壟斷，迅速占領(lǐng)了市場(chǎng)份額。
兩家企業(yè)主導(dǎo)市場(chǎng)
根據(jù)YH Research的數(shù)據(jù)，2023年全球彈性成像市場(chǎng)的收入已經(jīng)達(dá)到了23.9億美元，預(yù)計(jì)在未來幾年將以5.9%的復(fù)合年增長率（CAGR）持續(xù)增長，預(yù)計(jì)到2030年市場(chǎng)規(guī)模將突破35.79億美元。
在市場(chǎng)格局方面，福瑞股份的子公司Echosens所推出的FibroScan在海外市場(chǎng)上占據(jù)主導(dǎo)地位。而在中國市場(chǎng)，海斯凱爾的產(chǎn)品裝機(jī)量領(lǐng)先，市場(chǎng)份額較大。
Echosens由法國人Laurent Sandrin博士在2001年與其他合伙人共同創(chuàng)立。該公司曾獲得凱輝資本和奧博資本的投資。2016年，福瑞股份以2000萬歐元的價(jià)格收購了Echosens，使其成為全資子公司。
FibroScan的核心競爭力在于其在全球100多個(gè)國家和地區(qū)的廣泛應(yīng)用，并且被世界衛(wèi)生組織（WHO）、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、亞太肝病研究學(xué)會(huì)（APASL）、美國肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）等多家權(quán)威機(jī)構(gòu)納入肝病檢測(cè)指南或作為官方推薦的肝臟彈性檢測(cè)設(shè)備。
在中國，海斯凱爾成立于2010年，基于清華大學(xué)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)，推出了瞬時(shí)彈性成像產(chǎn)品FibroTouch，全球裝機(jī)量已超過3000臺(tái)。與此同時(shí)，海斯凱爾獲得了美國FDA、歐盟CE、日本PMDA、澳大利亞TGA、韓國KFDA、俄羅斯RZN等海外市場(chǎng)認(rèn)證，產(chǎn)品已銷往全球60多個(gè)國家或地區(qū)。
隨著瞬時(shí)彈性成像（TE）市場(chǎng)的關(guān)注度不斷提升，邁瑞醫(yī)療、樂普醫(yī)療和意領(lǐng)醫(yī)療等多家新進(jìn)入者也加入了競爭。邁瑞醫(yī)療利用其在超聲領(lǐng)域的技術(shù)積累，推出了自己的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)Hepatus系列，該產(chǎn)品已在國內(nèi)外和北美市場(chǎng)上市。初創(chuàng)公司意領(lǐng)科技推出了首創(chuàng)的掌上無線肝彈儀，這款產(chǎn)品以其便攜小巧的特點(diǎn)區(qū)別于市場(chǎng)上的推車型瞬時(shí)彈性成像設(shè)備。
在TE市場(chǎng)中，核心競爭力主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，醫(yī)生會(huì)關(guān)注設(shè)備是否與肝穿刺具有一致性，以及是否進(jìn)行了與肝穿刺對(duì)比的試驗(yàn)。其次，產(chǎn)品的臨床專家認(rèn)可度也是一個(gè)重要指標(biāo)，即產(chǎn)品是否得到了臨床專家的廣泛認(rèn)可。這些指標(biāo)通常受到產(chǎn)品細(xì)節(jié)差異的影響，如頻率和算法的不同。
未來增長看點(diǎn)
隨著MASH藥物的上市，瞬時(shí)彈性成像（TE）市場(chǎng)有望迎來進(jìn)一步的擴(kuò)張。未來TE市場(chǎng)的增長將由三大關(guān)鍵因素驅(qū)動(dòng)：
第一大增長因素是MASH藥物的獲批，這將推動(dòng)TE檢測(cè)需求的提升。MASH的致病機(jī)理復(fù)雜，缺乏有效的評(píng)估手段，且美國FDA對(duì)臨床終點(diǎn)的要求較高。此外，藥物機(jī)制可能過于間接，單一藥物療效不佳，且副作用發(fā)生率高。長期以來，MASH缺乏明確的治療手段。
2024年，這一領(lǐng)域終于取得了突破。Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的Rezdiffra于3月14日獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市，成為40年來首款獲此批準(zhǔn)的MASH藥物。根據(jù)Madrigal Pharmaceuticals 2024年第二季度的財(cái)報(bào)，Rezdiffra上市后第一個(gè)季度的銷售額達(dá)到了1460萬美元，超出了預(yù)期。同時(shí)，還有十余款MASH新藥接近上市。
TE設(shè)備在MASH藥物的應(yīng)用中扮演著重要角色，它可以用于早期篩選出MASH患者，并基于TE的定量特性評(píng)估MASH藥物的療效。鑒于中國糖尿病合并脂肪肝和肥胖合并脂肪肝的患者數(shù)量龐大，MASH藥物研究的增多和獲批將顯著提升TE診斷的需求。
面對(duì)MASH藥物帶來的新機(jī)遇，全球的主要參與者都在積極準(zhǔn)備。福瑞股份與多家國際大型藥企達(dá)成合作，F(xiàn)ibroScan在MASH藥物研發(fā)中用于患者的入組初篩和臨床療效評(píng)估，推動(dòng)FibroScan成為全球MAFLD/MASH診斷領(lǐng)域的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
據(jù)專家透露，海斯凱爾已研發(fā)出能夠?qū)Υx功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）進(jìn)行量化檢測(cè)的設(shè)備，多家醫(yī)院參與了此功能的驗(yàn)證，有望成為最早的對(duì)于MASH進(jìn)行直接量化檢測(cè)的設(shè)備。
第二大市場(chǎng)增長驅(qū)動(dòng)因素是脂肪肝患者群體的增長。目前，TE技術(shù)主要應(yīng)用于肝病科和感染科，隨著MASH藥物的開發(fā)，內(nèi)分泌科也將開始使用TE技術(shù)。過去，TE技術(shù)主要面向病毒性肝炎導(dǎo)致的肝纖維化患者群體。隨著國家消除肝炎行動(dòng)的推進(jìn)、疫苗的普及和母嬰阻斷措施的實(shí)施，病毒性肝炎的新發(fā)患者數(shù)量正在逐漸減少，導(dǎo)致TE的存量市場(chǎng)也在逐漸縮減。
然而，脂肪肝的市場(chǎng)正在逐漸擴(kuò)大。單純性脂肪肝可以經(jīng)過四步轉(zhuǎn)化：發(fā)展為脂肪性肝炎（MASH）、肝纖維化、肝硬化，最終可能導(dǎo)致肝癌。但是最新研究表明，脂肪肝也有可能跳躍式發(fā)展。多項(xiàng)研究證實(shí)了這一可能性，一項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，16%的肝癌是由單純性非酒精性脂肪肝轉(zhuǎn)變而來。
隨著肥胖和2型糖尿?。═2DM）的流行，全球非酒精性脂肪性肝病的患病率和發(fā)病率不斷上升，尤其是在中國情況更為嚴(yán)重。根據(jù)中國肝硬化臨床診治共識(shí)意見中的數(shù)據(jù)，盡管中國MAFLD患者人數(shù)尚缺乏準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，但預(yù)計(jì)中國MAFLD患者人數(shù)將從2016年約2.44億上升至2030年約3.15億，其中新發(fā)MAFLD相關(guān)失代償期肝硬化患者人數(shù)約75萬。作為傳統(tǒng)的肝病大國，中國面臨的形勢(shì)不容樂觀。
第三大市場(chǎng)增長驅(qū)動(dòng)力是體檢市場(chǎng)的需求增長。在體檢市場(chǎng)中，國家規(guī)定公民入學(xué)、就業(yè)不得要求進(jìn)行乙肝檢測(cè)。體檢中心可以通過TE設(shè)備更早地幫助客戶發(fā)現(xiàn)肝纖維化和脂肪肝疾病。
TE技術(shù)自問世以來已有二十年，隨著MASH藥物的獲批，它再次煥發(fā)生機(jī)，診療需求有望提升，打開全新的增量市場(chǎng)。TE這一十億級(jí)單品有望實(shí)現(xiàn)跨越式增長。