文 | 動脈網(wǎng)
想象空間是商業(yè)世界最值錢的東西。
2月20日，歌禮制藥因旗下口服小分子GLP-1R激動劑ASC30獲得的良好臨床數(shù)據(jù)，股價單日上漲35%；2025年開年不足2月，股價已經(jīng)翻倍；從2024年8月至今，股價上漲750%。
GLP-1賽道天花板雖高，卻被巨頭所把持，跟隨者要想突圍得另辟蹊徑。在眾多差異化路線中，口服、多靶點、小分子和長效成為主流選擇，不同的發(fā)展路徑加上適應(yīng)癥的差異能創(chuàng)造出更多的可能性。最近的幾筆交易顯示，口服小分子GLP-1或?qū)⒊蔀槲磥碇匾臐摿ζ贩N，默沙東甚至為一臨床前管線豪擲20億美元。
近期幾筆GLP-1交易，據(jù)公開信息收集整理
2024年，司美格魯肽與K藥的銷售額均接近300億美元。若非受限于產(chǎn)能，司美格魯肽很可能在2024年就實現(xiàn)對K藥的超越。毫無疑問，這是一個屬于大藥的時代，而GLP-1類藥物無疑就是這個時代最耀眼的主角。要想從中分得一塊蛋糕，口服小分子GLP-1藥物無疑是那個能夠切走蛋糕的利器。
BIC潛力引發(fā)市場追逐
歌禮制藥用臨床數(shù)據(jù)打開了市場想象空間。
歌禮制藥自主研發(fā)的小分子GLP-1R激動劑ASC30，能夠同時適用于皮下注射和口服片劑給藥，并且各有特點。其中皮下注射劑型能夠做到每月一次給藥，半衰期堪比抗體藥物。而真正讓市場側(cè)目的，是其小分子口服劑型。
部分口服GLP-1藥物減重數(shù)據(jù)（非頭對頭），圖片源自華創(chuàng)新藥公眾號
這次公布的臨床數(shù)據(jù)中，在4周的治療時間內(nèi)，ASC30幾乎是目前口服小分子GLP-1中效果最為顯著的，甚至優(yōu)于此前占優(yōu)的羅氏CT-996。并且CT-996在安全性方面存在一定的隱憂，包括有約85%的受試者出現(xiàn)惡心、胃食管反流；其他嘔吐、便秘、腹瀉和腹部脹氣癥狀也較常出現(xiàn)。
而從ASC30公布的數(shù)據(jù)來看，安全性問題不明顯。據(jù)歌禮制藥發(fā)布的公告，ASC30總體耐受性和安全性均良好，未發(fā)生嚴重不良事件（SAE），所有胃腸道（GI）相關(guān)不良事件（AE）均為輕度（1級）或中度（2級）。
即便是和全球研發(fā)進度最快的禮來Orforglipron相比，ASC30在4周治療周期內(nèi)也具有一定優(yōu)勢，目前來看僅略遜于Viking的VK-2735（100mg劑量組）。值得注意的是，此次ASC30公布的僅是隊列1（2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）和隊列2（2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）的數(shù)據(jù)，隊列3（5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）的數(shù)據(jù)將于3月底讀出。屆時如能取得好的數(shù)據(jù)，將進一步助推市場情緒，打開想象空間。
對市場而言，一直期待GLP-1能在大眾減重領(lǐng)域持續(xù)取得突破。而阻礙這個進程的便是注射這種給藥方式，雖然司美格魯肽也有口服劑型，但必須在空腹或使用其他藥物前至少30分鐘，以不超過120ml的水服用。同時存在肽類物質(zhì)生物利用度較低的問題。
因此，不會被酶降解、在體內(nèi)更加穩(wěn)定的口服小分子藥物備受期待。
對于藥企而言，小分子藥物在大規(guī)模制備方面的優(yōu)勢也吸引著他們持續(xù)投入。歌禮制藥此次公布的數(shù)據(jù)，無疑為火熱的GLP-1賽道再添了一把火，只是想從中分得一塊蛋糕也并非那么簡單。
口服是剛需但做起來不容易
差異化是未來GLP-1市場競爭的重要手段。
現(xiàn)有的GLP-1多肽類藥物已經(jīng)展現(xiàn)出巨大價值和前所未有的商業(yè)前景，能惠及數(shù)億相關(guān)并發(fā)癥和肥胖癥患者。同時，臨床上醫(yī)生和患者對于口服藥物的需求是真實存在且強烈的。
GLP-1市場的天花板很多時候受制于產(chǎn)能，在此情況下，禮來作為GLP-1賽道的兩大巨頭之一，布局了口服小分子GLP-1藥物Orforglipron。目前，Orforglipron的多個3期臨床已啟動，有望成為首個商業(yè)化的減重口服GLP-1小分子藥物。
當然，口服小分子GLP-1藥物研發(fā)并不容易，有企業(yè)就栽了跟頭。
在2024年，輝瑞決定終止小分子GLP-1 Lotiglipron的開發(fā)項目，這一決策主要基于在第二階段臨床試驗中觀察到的肝臟安全性的關(guān)鍵指標出現(xiàn)了異常波動。到2024年底，輝瑞旗下另一款小分子GLP-1藥物Danuglipron的2b階段臨床試驗結(jié)果公之于眾。盡管該藥物在減重效果上達到了主要研究目標，但安全性問題的出現(xiàn)迫使輝瑞重新審視其研發(fā)方向。隨后，輝瑞宣布將著手開發(fā)第三種口服減肥藥物，該藥物將針對與代謝調(diào)節(jié)及脂肪分解密切相關(guān)的新型途徑。
面對小分子GLP-1藥物的安全性困境，業(yè)界也在尋找破局之道。
例如設(shè)計以GLP-1為核心的多靶點藥物，聯(lián)合胃抑制肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纖維細胞生長因子21（FGF21R）等靶點。與單一靶點的GLP-1藥物相比，多靶點藥物能實現(xiàn)更高的治療潛力，在血糖控制及減重方面效果更顯著。
前文提到的CT-996便是羅氏以超30億美元收購Carmot Therapeutics所得，此次收購不僅收獲了小分子CT-996，還一并獲得了CT-388，CT-868等雙靶點激動劑。今后，羅氏和輝瑞，都將成為GLP-1賽道中差異化競爭的重要角色。
在保障有效性、安全性的前提下，小分子GLP-1藥物相較多肽GLP-1藥物存在明顯差異化優(yōu)勢。因此，從MNC到Biotech都在積極參與，一副勢必打破多肽GLP-1壟斷地位的態(tài)勢。而國產(chǎn)口服小分子GLP-1或?qū)⒊蔀槠渲械闹袌粤α俊?/p>
國產(chǎn)口服小分子GLP-1異軍突起
國產(chǎn)管線成為全球口服小分子GLP-1“彈藥庫”。
目前全球研發(fā)進度靠前的口服小分子GLP-1管線是禮來的Orforglipron，其臨床數(shù)據(jù)也成為判斷后繼者潛力的標桿。
據(jù)之前披露的研究數(shù)據(jù)，在第26周的主要終點評估中，Orforglipron組在所有劑量下均顯示出具有統(tǒng)計學意義的劑量依賴性體重減輕，減重范圍為8.6%~12.6%，安慰劑組僅為2.0%。在不同劑量組別中，最高達92%的受試者體重下降至少5%，最高達75%的受試者體重下降至少10%。
口服制劑能做到接近15%的體重下降幅度，效果已然非常顯著。同時，Orforglipron減重的達標率高，最高可達92%，即幾乎所有的超重或肥胖的人群的體重都能下降至少5%。此外，Orforglipron在降糖方面的數(shù)據(jù)同樣優(yōu)秀。
禮來預計Orforglipron在2025年完成3期臨床，在2026年獲美國監(jiān)管批準。
在這樣的前提下，國內(nèi)Biotech都在加速布局，據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)有超過20家企業(yè)布局了小分子GLP-1產(chǎn)品，能否對標禮來的Orforglipron是市場判斷他們前景的重要依據(jù)。
部分小分子GLP-1管線臨床數(shù)據(jù)及進度，據(jù)公開信息收集整理
可以看到國內(nèi)小分子GLP-1藥物研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出顯著的潛力。以恒瑞醫(yī)藥的HRS-7535為例，該藥物作為國內(nèi)首個進入第三階段臨床試驗的口服小分子GLP-1制劑備受矚目。據(jù)先前發(fā)布的臨床試驗結(jié)果，接受HRS-7535治療的受試者在治療的第四周平均減重范圍為4.3kg~7.7kg。在第36天時，5.4mg劑量組的受試者減重效果最為顯著，平均減重達到8.0kg。
另一家深耕GLP-1賽道的華東醫(yī)藥也有所布局，旗下口服小分子GLP-1藥物HDM1002在臨床中取得積極結(jié)果，目標劑量組范圍內(nèi)受試者第28天（4周）體重較基線平均下降4.9%~6.8%。
除了前文所提及的歌禮制藥外，還有一眾中國Biotech值得關(guān)注，他們管線在減重領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)和禮來相差無幾。
如誠益生物的ECC5004，在1期臨床試驗中，患者在接受為期4周的治療期間，平均體重減輕了5.8%（禮來3.4%）。銳格醫(yī)藥RGT-075的2a期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)過12周治療后，經(jīng)安慰劑調(diào)整后體重減輕了5%（禮來7.9%）。
還有碩迪生物GSBR-1290，在2a臨床研究中，經(jīng)安慰劑校正后8周患者體重下降幅度為6%（禮來5.7%），參與者的體重平均減輕了6.2%，這一數(shù)據(jù)具有高度的統(tǒng)計顯著性（p<0.0001）。特別是在第12周時，高達67%的GSBR-1290治療組參與者成功實現(xiàn)了≥6%的體重減輕，33%的體重減輕≥10%，而安慰劑組為0%。
德睿智藥的MDR-001，其1b/2a期試驗結(jié)果顯示受試者在經(jīng)過12周治療后，安慰劑扣除后受試者平均體重下降6.9%（禮來7.9%）。此外，聞泰醫(yī)藥的VCT-220雖然沒有公布數(shù)據(jù)，但其在2024年底已經(jīng)展開減重的臨床3期試驗。
據(jù)不完全統(tǒng)計，全球進入臨床階段的口服小分子GLP-1管線中，有一多半為國產(chǎn)管線，對于希望在GLP-1市場切一塊蛋糕的MNC來說，BD交易無疑是個方便快捷的選擇。今后的BD市場或能看到更多國產(chǎn)口服小分子管線的身影。
管線價值受認可，BD潛力彰顯
默沙東抬轎、國產(chǎn)口服小分子價值凸顯。
可以看到近兩個月來，全球范圍內(nèi)關(guān)于GLP-1的動態(tài)已經(jīng)明顯轉(zhuǎn)向多靶點、口服、小分子類型。另一方面國產(chǎn)小分子GLP-1產(chǎn)品管線的進度，相較于領(lǐng)先的禮來并未落后太多。
近期GLP-1產(chǎn)品管線動態(tài)，據(jù)公開資料收集整理
對于國內(nèi)Biotech來說，將管線BD出去是一條重要發(fā)展路徑。一方面，這幾年諾和諾德和禮來憑借GLP-1營收大漲，其他MNC搶奪這塊蛋糕的意愿極其強烈；另一方面，對于國內(nèi)Biotech來說，讓管線BD出海也是解決自身困境的一大出路。
需求端和供給端的完全契合，自然少不了交易，近兩年已經(jīng)有多家MNC與國內(nèi)Biotech達成合作，國內(nèi)Biotech管線的價值已然被行業(yè)所認可。
如2021年12月，銳格醫(yī)藥與禮來達成合作，雙方將在未來數(shù)年內(nèi)共同開發(fā)針對代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法，重點項目就包括小分子GLP-1管線RGT-075，銳格醫(yī)藥獲得總計5000萬美元的預付款，其中包括部分股權(quán)投資，此外還將獲得最高15億美元的里程碑付款。
2023年11月，誠益生物與阿斯利康就其口服小分子GLP-1管線ECC5004/AZD5004達成授權(quán)合作協(xié)議，阿斯利康支付1.85億美元預付款，18.25億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。
2024年12月，默沙東宣布以1.12億美元的首付款，最高19億美元的里程碑款的代價引進了翰森制藥的口服小分子GLP-1受體激動劑HS-10535。值得關(guān)注的是，HS-10535作為一款尚處于臨床前階段的管線，就被默沙東以如此高昂的價格拿下，即使放在全球范圍內(nèi)，也屬罕見。此外，翰森制藥還布局了包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制劑），HS-20094（GIP/GLP-1R雙靶周制劑），HS-10501（口服GLP-1R激動劑）等多個GLP-1管線。
整體來看，除了恒瑞和華東醫(yī)藥這樣的國內(nèi)老牌藥企，聞泰醫(yī)藥、碩迪生物、誠益生物、德睿智藥與銳格醫(yī)藥等幾家Biotech緊隨其后。至于其他尚處于早期狀態(tài)的國產(chǎn)管線，還需加快進度，畢竟在2026年司美格魯肽的核心專利將陸續(xù)到期，趁這個窗口期搶奪市場將是這個賽道未來的主旋律。
減重只是開始
GLP-1賽道正在重復當初PD-1的內(nèi)卷道路。
從降糖到減重、從給藥周期到多靶點、從多肽到小分子、從注射到口服，連適應(yīng)癥也向腎病、肝炎等代謝類疾病拓展。今后GLP-1的研發(fā)會沿著兩條路徑走，一是減重的大眾用藥；二是代謝疾病及其相關(guān)并發(fā)癥的綜合管理。
以禮來為例，為了追趕諾和諾德，禮來為替爾泊肽布局了心力衰竭、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎、心血管風險、慢性腎病、斑塊狀銀屑病等適應(yīng)癥的研究，并在2024年底獲FDA批準用于中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）和肥胖癥成人患者。
在小分子口服GLP-1藥物解決肝毒性、脫靶、副作用等安全性問題后，也有望在這些細分領(lǐng)域持續(xù)發(fā)光發(fā)熱。
現(xiàn)有的GLP-1多肽類藥物已經(jīng)展現(xiàn)出了巨大的商業(yè)價值和前景，但市場對于口服藥物的訴求是異常強烈。多肽類口服藥受限于自身因素，在大規(guī)模制備方面難度遠大于小分子口服藥物。小分子口服藥有望成為GLP-1賽道后發(fā)者的重要差異化抓手。后續(xù)如何發(fā)展，動脈網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注。