文｜動(dòng)脈網(wǎng)
你愿意讓汪星人吃藥延長(zhǎng)壽命嗎？
今年2月，美國(guó)生物科技初創(chuàng)公司Loyal研發(fā)的犬用長(zhǎng)壽藥LOY-001宣布獲得FDA有條件批準(zhǔn)，有望在2026年正式上市。
該藥物作用于大型犬，在美國(guó)需要?jiǎng)游镌\所的處方才能購(gòu)買。相關(guān)臨床數(shù)據(jù)顯示，LOY-001可以讓狗狗擁有一個(gè)更健康，更長(zhǎng)久的晚年。
Loyal展示其產(chǎn)品能在保證生存質(zhì)量的前提下延長(zhǎng)壽命
當(dāng)年輕一代愈發(fā)珍視他們的無言伴侶，他們不僅會(huì)全力借助醫(yī)療手段延長(zhǎng)寵物的壽命，還會(huì)同步關(guān)注寵物晚年的生活質(zhì)量，希望小動(dòng)物們能夠保持健康快樂，多在身邊睡上一會(huì)兒。
正是因?yàn)槿绱耍鷣碛嗟目茖W(xué)家們投身寵物“長(zhǎng)壽”“抗衰”等領(lǐng)域，在盡可能改善寵物健康的同時(shí)，掘金這一萬億級(jí)的市場(chǎng)。
LOY-001的抗衰原理
針對(duì)動(dòng)物展開的長(zhǎng)壽研究一直承載著人類自由的不老夢(mèng)，僅Loyaly一家企業(yè)，便已在近五年來取得了約1.25億美元的融資。
然而，由于影響壽命的要素太多，研發(fā)人員不僅需要對(duì)目標(biāo)動(dòng)物的品種進(jìn)行區(qū)分，還需要以生命為周期進(jìn)行漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，能都得到可觀成果的企業(yè)寥寥無幾。
以犬類為例，不同犬類品種壽命差異顯著。像英國(guó)獒犬、斗牛獒犬、大丹犬等體型龐大的品種，平均壽命僅有7～8年。相較之下，吉娃娃、迷你貴賓犬和約克夏等小型犬種的平均壽命則超過12年，甚至有個(gè)例活到超過20歲，壽命幾乎是大型犬品種的兩倍。
犬類體重與平均壽命的可能聯(lián)系
當(dāng)前研究對(duì)大型犬種壽命系統(tǒng)性短于小型犬種的生物學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，但已形成兩種主流理論框架。
加速衰老假說認(rèn)為：體型增大與細(xì)胞代謝速率呈正相關(guān)，大型犬可能經(jīng)歷更劇烈的氧化應(yīng)激損傷和端?？s短。相關(guān)基因組學(xué)研究顯示：大型犬DNA甲基化衰老時(shí)鐘（epigenetic aging clock）比小型犬快15%～20%，提示其細(xì)胞層面衰老進(jìn)程加速。
脆弱性表型假說則是以"體型－代謝需求"悖論（佩托悖論）為基礎(chǔ)進(jìn)行推導(dǎo)，認(rèn)為大型犬在維持基礎(chǔ)代謝和器官功能方面需承受更高生理負(fù)荷。雖然其衰老相關(guān)病理改變（如關(guān)節(jié)退化、心肺功能下降）與小型犬類似，但生理儲(chǔ)備（如抗氧化酶水平、干細(xì)胞再生能力）和疾病代償機(jī)制顯著不足，導(dǎo)致相同病理改變更易轉(zhuǎn)化為致命性結(jié)局。
Loyal本次獲批LOY-001圍繞IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1）通路設(shè)計(jì)，同時(shí)融合了上述兩種理論。
IGF-1（胰島素樣生長(zhǎng)因子1）作為一種促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的激素，在犬類生命周期中扮演著雙重角色：其促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能是大型犬種實(shí)現(xiàn)快速生長(zhǎng)發(fā)育（幼年體重增速可達(dá)小型犬3倍-5倍）的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，但成年后持續(xù)的高水平表達(dá)（大型犬血漿濃度比小型犬高40%～60%）會(huì)形成代謝負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致細(xì)胞修復(fù)機(jī)制超負(fù)荷運(yùn)作，最終加速組織衰老。
LOY-001的創(chuàng)新性在于構(gòu)建了"激素穩(wěn)態(tài)再平衡"策略。通過基因編輯技術(shù)設(shè)計(jì)的腺相關(guān)病毒載體，LOY-001可以持續(xù)釋放IGF-1受體拮抗劑，將大型犬的循環(huán)IGF-1水平調(diào)控至小型犬生理區(qū)間（目標(biāo)范圍：120-180ng/mL）。這一濃度既保留了基礎(chǔ)代謝所需，又能激活A(yù)MPK能量感應(yīng)通路，優(yōu)化細(xì)胞自噬-凋亡平衡。
由于沒有針對(duì)延長(zhǎng)壽命藥物的既定監(jiān)管途徑，Loyal花費(fèi)了超過四年時(shí)間證明衰老藥物的功效，用以通過FDA的審批，遞交了包括犬類衰老模型中對(duì)LOY-001進(jìn)行的干預(yù)研究，以及對(duì)451只犬進(jìn)行的觀察性（無藥物）研究。
通過審批后，LOY-001主要用于7歲以上、體重大于40磅的犬類，需要每3—6個(gè)月內(nèi)在寵物醫(yī)院?jiǎn)未巫⑸?。Loyal預(yù)計(jì)該藥物每月價(jià)格將控制在100美元。
對(duì)于美國(guó)的寵物家庭而言，這個(gè)價(jià)格不算昂貴，但仍有充分的降價(jià)空間。因此，除了Loyal之外，還有一些專注延長(zhǎng)寵物壽命的研究院或制藥公司在通過自有的路徑不斷向前探索。
譬如，生物酶eNAMPT（細(xì)胞外煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶）存在于血液中，能將煙酰胺（NA）轉(zhuǎn)化為煙酰胺單核苷酸（NMN）。今井真一郎團(tuán)隊(duì)找到了從年輕小鼠的血液中提取了含有eNAMPT的外泌體，再將其分別通過鼻腔吸入與腹腔注射的方式給予壽命僅剩2個(gè)月左右的暮年小鼠。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：接受干預(yù)的暮年小鼠平均壽命都得到了明顯延長(zhǎng)。其中，鼻腔吸入組的小鼠延長(zhǎng)41.4%的壽命，腹腔注射組延長(zhǎng)32.5%，混合給藥組延長(zhǎng)29.8%。此外，小鼠的身體機(jī)能也得到了改善，他們的活動(dòng)量、睡眠質(zhì)量、毛發(fā)狀態(tài)等指標(biāo)均較干預(yù)前出現(xiàn)了提升，且沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)或副作用。
目前，國(guó)內(nèi)外眾多企業(yè)都沿著這一研究路徑生產(chǎn)營(yíng)養(yǎng)素。譬如加拿大公司DR.pettLabs已能提取高純度－高活性的NMN，并將植入常見的輔酶Q10等營(yíng)養(yǎng)素中進(jìn)行銷售，已完成全球市場(chǎng)布局。
長(zhǎng)壽的另一種邏輯
相較于保有嚴(yán)肅醫(yī)學(xué)邏輯的Loyal，DR.pettLabs所代表的“保健”道路在商業(yè)化上要好走一些，也更容易在寵物主中普及。畢竟，精準(zhǔn)的健康管理在當(dāng)下可以有效地幫助小動(dòng)物們延長(zhǎng)壽命。
排除意外死亡，寵物的自然死亡率并不算高。隨著壽命的增長(zhǎng)，絕大多數(shù)會(huì)寵物都會(huì)患上一些致命疾病，若不及時(shí)干預(yù)，它們可能會(huì)在苦痛之中無言地離去。
國(guó)際寵物肥胖預(yù)防協(xié)會(huì)（APOP）2019年曾在美國(guó)做過一起調(diào)研，其設(shè)定的指標(biāo)下，59%的犬被歸入超重或肥胖（超重37%，肥胖22%）；61%的貓被歸入超重或肥胖（超重27%，肥胖33%）。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究中，貓狗處于超重或肥胖情況的比例在20%～30%左右，形勢(shì)同樣形勢(shì)嚴(yán)峻。
對(duì)于寵物主而言，小動(dòng)物們圓滾滾的體態(tài)可能更惹人喜愛，但就同人類一樣，肥胖會(huì)帶來關(guān)節(jié)磨損、冠心病等一系列疾病，進(jìn)而對(duì)其壽命、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。
美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于針對(duì)犬類體重、關(guān)節(jié)炎與壽命展開的回顧性研究曾收集了1998年至2019年美國(guó)Banfield Pet Hospital（包含1084家分院）死亡的131140只狗的電子病歷信息進(jìn)行分析。
相關(guān)數(shù)據(jù)顯示：絕育后體重的變化將對(duì)骨關(guān)節(jié)炎（OA）生存率產(chǎn)生影響，越肥胖的犬類在年老后患OA的概率越大。疊加犬類壽命與體重之間的關(guān)系可推測(cè)，肥胖不僅會(huì)降低犬類的晚年生活質(zhì)量，還會(huì)大概率縮短它們的壽命。
絕育后體重百分比變化與骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系
心血管疾病幾乎是每只大齡狗狗必須面對(duì)的難題，這些疾病不僅會(huì)引發(fā)心臟驟停，還會(huì)導(dǎo)致他們無法進(jìn)行關(guān)節(jié)置換、腔鏡等常見但需要麻醉的手術(shù)。
不過，如果能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)此類疾病，并使用匹莫苯丹進(jìn)行不間斷地干預(yù)，再配合輔酶Q10等護(hù)心產(chǎn)品，我們也能像管理慢病疾病一樣管理它們的心臟疾病，進(jìn)而起到抗衰的目的。
需要注意的是，上述提到的疾病均為寵物中的大通量疾病，原研藥及保健品市場(chǎng)都比較發(fā)達(dá)，眾多包含omega-3、輔酶Q10、卵磷脂等營(yíng)養(yǎng)素在內(nèi)的保健品已經(jīng)擠滿了市場(chǎng)，許多產(chǎn)品確實(shí)能夠起到抗衰的作用。
但對(duì)于神經(jīng)炎等沒那么常見的疾病，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)并沒有批準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的獸藥，寵物主只能選擇甲硝唑等人用藥，伴著寵物自己的意志與病魔抗?fàn)帯?/p>
寵物的生命同樣只有一次
盡管市場(chǎng)之中能夠起到抗衰的保健類產(chǎn)品眾多，但由于犬類品種較多，且沒有統(tǒng)一評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)體系，寵物主很難對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行甄別。
這一背景非常不利于國(guó)內(nèi)寵物制藥企業(yè)發(fā)展。一方面，國(guó)內(nèi)寵物渠道將為成熟，入局較晚的企業(yè)在熱門賽道的研發(fā)上不具優(yōu)勢(shì)，必須承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)另辟蹊徑。
另一方面，由于信息不對(duì)稱及缺乏監(jiān)管體系，寵物主會(huì)更傾向于購(gòu)買碩騰、勃林格殷格翰等NMC研發(fā)的產(chǎn)品。即便是哈佛大學(xué)教授出身的大衛(wèi)·辛克萊也曾靠著長(zhǎng)壽藥的噱頭售賣假藥。寵物的生命同樣只有一次，負(fù)面事件下，國(guó)內(nèi)名不見經(jīng)傳的初創(chuàng)公司很難得到渠道及消費(fèi)者的認(rèn)可。
不過，國(guó)內(nèi)的寵物藥及寵物保健品市場(chǎng)歸根結(jié)底只是一個(gè)新興市場(chǎng)，大企業(yè)渠道鋪設(shè)全面，但品類單一，仍然存在大量疾病有待突破。
面對(duì)這些需求，國(guó)內(nèi)已不少初創(chuàng)企業(yè)嘗試以差異化管線打破僵局，以福騰生物生物為例，該企業(yè)同時(shí)構(gòu)建了寵物創(chuàng)新藥管線與動(dòng)物保健品管線，前者構(gòu)建技術(shù)優(yōu)勢(shì)樹立品牌形象，后者作為現(xiàn)金流業(yè)務(wù)維持企業(yè)穩(wěn)步發(fā)展。
福騰生物管線分布
此外，還有一些海外公司在嘗試升級(jí)制藥的工藝，切入主流寵物保健品賽道，有能力通過技術(shù)升級(jí)在療效上超越原有市場(chǎng)中的熱銷產(chǎn)品。
以美國(guó)再生元旗下的高端寵物營(yíng)養(yǎng)品品牌Dlove進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的打法為例。該公司進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)后切入的還是常規(guī)的心、骨保健市場(chǎng)，但在工藝及配方方面進(jìn)行了創(chuàng)新。
譬如，該公司在藥代動(dòng)力學(xué)方面引入了納米微球技術(shù)，使得該產(chǎn)品能在進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)后8小時(shí)緩慢釋放，提高營(yíng)養(yǎng)素的吸收率。相關(guān)測(cè)試報(bào)告顯示，此類技術(shù)的引入能夠幫助寵物更好地補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而更長(zhǎng)久更健康地生活下去。
此外，在每一次銷售過程中，Dlove還會(huì)向消費(fèi)者同步郵寄他們的測(cè)試報(bào)告，詳細(xì)介紹了產(chǎn)品的試驗(yàn)情況及試驗(yàn)結(jié)果。
對(duì)于年輕一代寵物主而言，翔實(shí)而權(quán)威的數(shù)據(jù)或許比單純的廣告更能觸達(dá)人心。
DLove犬用生命元測(cè)試報(bào)告部分?jǐn)?shù)據(jù)：
樣品處理后斑馬魚肝臟面積與模型對(duì)照組比較
長(zhǎng)壽這一話題，從來不缺乏需求
在LOY-001成功獲得有條件批準(zhǔn)時(shí)，Loyal也在媒體環(huán)節(jié)中談到了它對(duì)于人類長(zhǎng)壽話題的研究意義，可能有助于人類相關(guān)研發(fā)的開發(fā)。
由于人類的壽命研究很難做下去，過往諸多試驗(yàn)本就希望借助研究動(dòng)物的壽命影響因子，破解深藏于人們“變老”過程中的秘密。
如今收獲階段性結(jié)果，Loyal無疑邁出了關(guān)鍵一步，并已激起了全球科學(xué)家們新的興趣。
更多入局者參與之下，這一領(lǐng)域或能加速產(chǎn)出更多成果。但愿在不遠(yuǎn)的將來，無論是人還是寵物，都能與伴侶共同品味更為長(zhǎng)久的時(shí)光。