記者 | 黃華
編輯 | 謝欣
受新冠口服藥普克魯胺III期臨床試驗(yàn)中期分析未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性消息影響，港股上市公司開拓藥業(yè)早盤暴跌85%。
值得注意的是，如此大的跌幅也超越了此前華領(lǐng)醫(yī)藥與萬春藥業(yè)的暴跌，也被業(yè)內(nèi)戲稱為“創(chuàng)新藥第一跌”，不過接近中午開拓藥業(yè)股價(jià)有所回升，截至發(fā)稿跌幅在70%左右。
開拓藥業(yè)公告顯示，該項(xiàng)非住院患者III期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，以評(píng)估普克魯胺對(duì)非住院輕中癥新冠患者的有效性和安全性。在中期分析中招募了348名非住院、并于5天內(nèi)出現(xiàn)有一項(xiàng)或多項(xiàng)輕微癥狀的男性及女性患者。患者被隨機(jī)分到普克魯胺治療組（接受200mg普克魯胺）或安慰劑對(duì)照組，每天口服兩次，持續(xù)14天。治療組或安慰劑對(duì)照組均接受相同的標(biāo)準(zhǔn)治療。臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為28天內(nèi)，患者住院（超過24小時(shí)）和死亡的百分比。
348例新冠患者的中期分析數(shù)據(jù)顯示，由于事件數(shù)較少未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。開拓藥業(yè)表示，將向包括美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在內(nèi)的各監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求同意以修改臨床試驗(yàn)方案，計(jì)劃繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和╱或無新冠疫苗接種史的高風(fēng)險(xiǎn)新冠患者。根據(jù)中期分析，公司未發(fā)現(xiàn)普克魯胺的安全性問題，亦未有藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。
對(duì)于當(dāng)前的III期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果，開拓藥業(yè)方面對(duì)界面新聞回應(yīng)稱：
“第一，我們的試驗(yàn)沒有失敗，只是由于中期分析收集的事件數(shù)(住院人數(shù))較少，遺憾沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；第二，我們進(jìn)行方案的調(diào)整，納入高風(fēng)險(xiǎn)人群繼續(xù)這項(xiàng)試驗(yàn)；第三，其他兩項(xiàng)新冠三期試驗(yàn)分別納入輕中和重癥繼續(xù)推進(jìn)”。
而創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官童友之12月28日在電話交流會(huì)上表示，中期分析不理想使得商業(yè)計(jì)劃受到影響，“這是非常明顯的事情”，開拓藥業(yè)對(duì)在研新冠口服藥的商業(yè)化會(huì)做一些新的判斷和分析；同時(shí)，由于中期分析得出的另外一個(gè)結(jié)論是藥物的安全性沒有問題，因此公司在繼續(xù)推三個(gè)臨床的同時(shí)會(huì)更加注重緊急使用授權(quán)（EUA）的推進(jìn)。
浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)系主任王建偉向界面新聞表示，藥物在做臨床的時(shí)候，會(huì)分為用藥組和安慰劑組。沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，實(shí)際也意味著用藥組和安慰劑組得到的數(shù)據(jù)差異不大。而從這個(gè)角度看，該項(xiàng)試驗(yàn)是失敗的。當(dāng)然，這個(gè)結(jié)論是僅針對(duì)該項(xiàng)試驗(yàn)的目標(biāo)或者說這一項(xiàng)適應(yīng)癥，藥物對(duì)其他適應(yīng)癥，比如新冠重癥患者是否有效等，還是要等其臨床試驗(yàn)結(jié)果揭曉。
長期從事新藥臨床開發(fā)人士Klaith認(rèn)為，在該研究方案和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的披露不是很完整的前提情況下，這次中期分析結(jié)論的解釋空間極其有限；中期分析目前的結(jié)論表述暫時(shí)不能代表試驗(yàn)最終失敗，只是表明如果按照原方案執(zhí)行下去，失敗可能性非常高；開拓藥業(yè)目前決定選擇更高風(fēng)險(xiǎn)患者參加研究，暗示著對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)患者，安慰劑和試驗(yàn)藥物的主要療效終點(diǎn)沒有拉開足夠大的（即達(dá)到中期分析統(tǒng)計(jì)學(xué)效力要求的）空間，這存在著兩種可能：一是高估了自己藥物的效果，二是高估了安慰劑組的終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
需要指出的是，同為新冠口服藥，無論是默沙東的Molnupiravir還是輝瑞的Paxlovid在III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，對(duì)于入組患者的要求，都提到了“有一個(gè)與病重相關(guān)的危險(xiǎn)因素”。
具體而言，默沙東的Molnupiravir III期試驗(yàn)為多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，要求納入的患者需同時(shí)符合3項(xiàng)條件：COVID-19輕至中度癥狀；至少有一個(gè)與病重相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如肥胖、高齡＞60歲、糖尿病、心臟病等）；且隨機(jī)分組時(shí)距離癥狀出現(xiàn)的時(shí)間不超過5天。
輝瑞的Paxlovid的III 期臨床試驗(yàn)要求入組患者均在5天內(nèi)確診為輕中度新冠病毒感染，并且至少有一種可能發(fā)展為重癥的基礎(chǔ)疾病風(fēng)險(xiǎn)。相比較之下，開拓藥業(yè)招募的新冠患者沒有排除已經(jīng)接種新冠疫苗者，也沒有排除無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。