文 | 立方知造局 李昀
編輯 | 小材
縱觀整個傳染病史： 對天花的歸納猜測，讓人類擁有了疫苗；
對霍亂的樣本觀察，讓顯微鏡真正在細菌學研究上派上用場；
對大流感的公共衛(wèi)生政策，讓口罩這一防護方法被人類接受；
對肺結(jié)核的天敵研究，讓抗生素打開了現(xiàn)代藥學的大門。可以說，人類在疫情下助人、自救的努力——是醫(yī)學技術(shù)取得進步的動力之一。
新冠病毒大流行已經(jīng)走到了第三個年頭。這段漫長難熬的疫情，相對于天花、霍亂、流感、肺結(jié)核而言，仍然是一種非常年輕的疾病。歷史上，人類曾經(jīng)花上幾百年才能對疾病做出直接有效的回應，而如今，一些突破已經(jīng)在短短三年的時間里發(fā)生。
過去兩年，基于mRNA的新冠疫苗和療法取得了驚人進展。mRNA疫苗通過抽取病毒內(nèi)部分核糖核酸編碼蛋白制成，它的問世和迅速普及為針對其他病毒的疫苗研發(fā)打開了大門，比如登革熱疫苗和埃博拉疫苗。
Moderna的mRNA新冠疫苗 圖源：Wikimedia Commons
今天，立方知造局邀請你：伴著室內(nèi)或室外那一點春光，來和我們一起回顧人類醫(yī)學技術(shù)與大型傳染病之間相殺相生的過去和現(xiàn)在。
1. 從斑點惡魔到疫苗接種
時間: 18世紀疫情：天花突破：人類首次運用疫苗抗疫
16世紀，一種叫做斑點惡魔的疾病悄然潛入了阿茲特克人的營帳中，并且最終同西班牙人一道，在慘叫聲中統(tǒng)治了以墨西哥為代表的新大陸。 “它開始蔓延……病人實在是束手無策，只能像死尸一樣躺在床上，四肢甚至頭部都無法動彈。
許多人死于這場瘟疫，還有許多人死于饑餓。他們無法起床尋找食物，其他人都病得太重，無法照顧他們，所以他們餓死在床上。”
16世紀美洲原住民感染天花的記錄 圖源：Wikimedia Commons
在中國，人們把它叫做天花。它給染病者帶來水皰和高燒，并在幸存者身上留下難以消退的斑痕。 在此前的一百年里，天花的爆發(fā)被記載在歐洲各地的歷史檔案中。
但是，由于美洲新大陸一直保持著原始的隔絕狀態(tài)，當?shù)鼐用駥μ旎ǖ拿庖吡h遠低于歐洲殖民者。在疾病傳入后的很長一段時間里，美洲原住民的天花死亡率達到了90%。 當古老的政權(quán)像一只氣球一樣變得膨大而脆弱時，最終戳破它的往往是一根細細的針。
特洛伊的崩潰，靠的是一只木馬；君士坦丁堡的陷落，靠的是一道沒有上鎖的門；而阿茲特克與印加帝國的消失，靠的是微小的天花病毒，它讓殖民軍營的士兵因為信使的來往而得上這種烈性傳染病，最終讓逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的政治強人暴斃。
1951年，這種改變美洲歷史的疾病才被墨西哥宣布在當?shù)亟^跡。
在英國，早期的天花治療方式是通過嘔吐。當29歲的伊麗莎白一世患上天花，沒能在嘔吐療法下得以好轉(zhuǎn)，宮廷御醫(yī)們另辟蹊徑——基于中世紀以來的色彩療法。她被一條紅色的毯子裹住，安置在火光旺盛的壁爐旁邊。
伊麗莎白一世 圖源：Wikipedia
女王最終被玄學拯救，將人類帶出天花陰影的，是一個叫做愛德華·詹納的醫(yī)生。因為他為天花創(chuàng)造的治療方案，疫苗第一次登上了人類歷史的舞臺——基于一種粗糙的經(jīng)驗總結(jié)方式。
詹納注意到，幾乎所有擠牛奶的女工，都有過得牛痘的病史——她們患上皰疹、發(fā)熱、嘔吐等和天花相似卻更為輕微的癥狀，但在天花疫情中未受感染。
1796年，詹納從一名擠奶女工的手上取出牛痘瘡疹中的漿液，接種至8歲男孩菲普斯的胳膊上。在一波天花瘟疫中，男孩沒有患病。
1798年，詹納宣布天花可以通過牛痘接種進行預防，并在整個歐洲醫(yī)學界獲得了認可。 幾年后，這種療法也帶來了一種新的醫(yī)學概念——疫苗接種，也就是將病毒及代謝產(chǎn)物輸入進人體并刺激免疫力的獲得。
正是疫苗這種300年前的治療手段，成為如今對抗、防御新冠病毒的主流方法——在身體不患重病的情況下，刺激免疫細胞對病毒的記憶，開啟人體防御機制獵殺病毒的游戲。
如果沒有天花以及詹納為預防天花做出的努力，人類在傳染病防治上還需要圍繞護理、照顧、減緩病癥的目標而打轉(zhuǎn)許多年。
愛德華·詹納 圖源：Wikimedia Commons
一直以來，水、食物、溫度、空氣等生活條件被視作大規(guī)模疾病的歸因，也成為了解決健康問題的唯一手段。 換句話來說，人們曾經(jīng)相信傳染病和生活中的必要元素一樣，是不得不接受的人生現(xiàn)實。能做的，只有改善健康環(huán)境，然后祈禱。
對于17世紀的墨西哥人而言，天花是一種自然凈化不良能量的方式，就像歐洲人相信瘟疫與黑死病是天罰的一種征兆。 而牛痘以及之后更多疫苗的發(fā)明，改變了人類看待流行病的方式：不再恭順于命運與玄學，而是厘清致病的邏輯鏈路，并尋求一種理性的方式，以微小代價刺激免疫力，降低疫情帶來的傷害。
1979年，WHO正式宣布：天花在全世界范圍被根除。 今天，疫苗成為阻擋流行病的重要工具之一，它們將渡過邊境、洲際，輸送至全球化網(wǎng)絡的每一個節(jié)點。這需要冷鏈物流的配合——讓疫苗在長時間恒溫條件下保證效用。
2. 從霍亂到顯微鏡細菌學
時間: 19世紀
疫情：霍亂
突破：用顯微鏡找到致病源
詹納曾這樣描述他的科學工作：“從本質(zhì)上來說，醫(yī)學家就像如同沒有安全燈的礦工一樣，在黑暗中摸索。” 其實，安全燈早已存在，只是人們還沒有摸到開關(guān)的按鈕。但在19世紀，霍亂的流行將醒示醫(yī)學家們?nèi)绾吸c亮第一盞安全燈——顯微鏡。
19-20世紀是霍亂頻發(fā)的年紀。 《威尼斯之死》中，德國作家因為吃了過熟的草莓而染上霍亂，最后倒在南歐的沙灘上；《霍亂時期的愛情》中，哥倫比亞的年輕人因霍亂相識相愛；在中國的很多影視作品里，虎烈拉——霍亂的另一個名字，成為災難與恐慌氛圍的重要注腳。
染上霍亂的人，會出現(xiàn)腹瀉、脫水、嘔吐現(xiàn)象。如果不能得到有效救治，病人將無法進食、四肢痙攣，在劇痛中死去。但沒有人能準確判斷霍亂的傳播歸因。
19世紀中葉，一名叫約翰·斯諾的英國醫(yī)生首先提出霍亂通過水傳播的理論。想法依舊是樸素的經(jīng)驗判斷——如果霍亂通過空氣傳染，那么發(fā)病部位應該是肺部而不是腸道。 這種雛形期的流行病學意識為霍亂病原體架構(gòu)了一張地圖，直至顯微鏡的運用，讓科學家們最終找到了它的準確位置。
德國人羅伯特·科赫的顯微鏡并沒有先進多少——他使用的，只是妻子給自己的30歲禮物。讓一切不同的是，他將顯微鏡下看到的微觀世界和流行病學做了大膽的關(guān)聯(lián)。
科赫和妻子 圖源：Wikimedia Commons
1883年6月，第5次世界性霍亂襲擊埃及，科赫帶隊支援。科赫通過顯微鏡，在死者的腸黏膜上發(fā)現(xiàn)了一種特別的微生物——“有點兒彎曲，有如一個逗號”——霍亂弧菌。 這套將疾病因果關(guān)系與特定微生物聯(lián)系起來的方法成了現(xiàn)代細菌學的起點。
人類的醫(yī)學技術(shù)從知其然跨越到了知其所以然的新時期。醫(yī)學的目標，不僅僅是讓人們不再得病，而且是理解真正的致病原理。
新型冠狀病毒是這場持續(xù)了3年疫情的元兇，人類第一次通過顯微鏡觀測到它，發(fā)生在1964年。蘇格蘭醫(yī)生阿爾梅達從英國薩里郡一名寄宿學校學生的洗鼻液中，找到了一種像流感病毒卻不完全一樣的顆?！獧E圓形周邊像日冕一樣突起。
但她的成果遭到主流醫(yī)學雜志否決，被一些專家武斷地認為只是圖像不清晰的感冒病毒。
3D冠狀病毒 圖源：Wikimedia Commons
直徑120納米的冠狀病毒，如今被感知存在的方式是抗原和核酸檢測。核酸檢測是通過偵察搜索的方式確定獵物的位置；而抗原檢測是通過陷阱觸發(fā)的那一記“咔噠”聲，從而確定獵物的存在。
3. 從西班牙大流感到口罩
時間: 20世紀初
疫情：西班牙流感
突破：口罩被用于防控疫情
以上說的天花、霍亂，如今在全球范圍內(nèi)已經(jīng)罕見甚至絕跡了。而1918年的西班牙大流感，不僅如今依然在人類家庭間散布噩夢，并且塑造了幾乎所有晚近世代的傳染病樣貌。
1918西班牙大流感的漫畫形象 圖源：Wikimedia Commons
之所以將其稱為現(xiàn)代“大流行之母”，是因為它具有這個時代的我們所熟悉的一切流行病特質(zhì)：長期存在，傳播快速，產(chǎn)生的免疫期效短，病毒不穩(wěn)定。
一百年前的那場流感曾經(jīng)感染了5億人，殺死了5000萬-1億人口，其中絕大部分是健康的青壯年。 “從窗子望出去，你就能看到大片的尸體。
人們把尸體的雙腳撐住，使其靠在窗臺上。這樣，公共援助機構(gòu)就會來把尸體運走。但是，這項服務不夠及時，最后空氣中開始彌漫臭味，尸體開始膨脹腐爛。很多人就把尸體直接扔到了街上?！薄@是當時巴西里約熱內(nèi)盧的情景。
在當時的世界，只有少數(shù)人的命運因這場災難發(fā)生了積極的轉(zhuǎn)變，比如美國前總統(tǒng)特朗普——在祖父死于西班牙流感以后，他的父親將遺產(chǎn)投入房地產(chǎn)業(yè)，后來才造就出他這個“身家?guī)资畠|的地產(chǎn)大亨”。
1918大流感期間的堪薩斯 圖源：Wikimedia Commons
霍亂之后，科學家對細菌的深入了解并沒能拯救人類。
在當時，人們對于病毒的認識有限，因此一度認為咳嗽、發(fā)燒、疼痛的癥狀都是由一種叫“費佛氏桿菌”的細菌導致的。然而這種猜想很快就被科赫法則第一條推翻——病原體必須在所有病例中均被發(fā)現(xiàn)，且在健康的生物體內(nèi)不被發(fā)現(xiàn)。實驗發(fā)現(xiàn)，并非所有患者的痰液均能培養(yǎng)出這種細菌。
同時，疫苗接種的方式似乎也無法包攬人類的預防手段了。 流感病毒自身極不穩(wěn)定，其遺傳細節(jié)頻繁改變。因此，所有新的大流行肯定來自另一種病毒，它可以繞過人們上次注射的疫苗抗體。 這兩種利用過往技術(shù)的對抗方式均告失敗。
最終科學家意識到：一種體積小于細菌，可以傳播疾病的物質(zhì)，無法通過疫苗方式對其侵入進行完全根除。 同時，許多醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他們在近身接觸病人時會染病。
流感通過空氣飛沫傳播的假設被初步確立。 在當時的醫(yī)療條件下，人類無法像對待細菌那樣消殺病毒，也無法及時找到適合的滅活疫苗。政府只能通過設置公共衛(wèi)生政策，在最大程度上限制流感病毒的傳播?？谡郑谌祟悮v史上，第一次被大規(guī)模應用。
在此之前，口罩是屬于醫(yī)生的身份標識。 17世紀，瘟疫醫(yī)生的鳥嘴口罩出現(xiàn)，來隔絕傳染病環(huán)境下的“瘴氣”；19世紀末，飛沫傳播理論被提出，口罩成為手術(shù)室中的標配。
鳥嘴醫(yī)生 圖源：Wikimedia Commons
而在1918年秋天，美國的七個城市實施了第一次頒布了強制性的口罩法。在執(zhí)行初期，這種新興事物很快遭到了人們的強烈反對。
當時，最簡易的口罩是用松緊帶或膠帶固定的折疊紗布，人們把它稱作為“意大利餃子皮”，有人給汽車或狗戴上紗布以示嘲弄。
在當時，違規(guī)者會被判處5-10美元罰款，或10天的監(jiān)禁。 （1918年的11月9日，舊金山因為不戴口罩而被捕的市民高達1000人。城市監(jiān)獄人滿為患，連坐下的空間也沒有；為了協(xié)助管理，政府還增加了警察輪崗和法庭開庭的次數(shù)。） 口罩法的疾病防控效果是肉眼可見的：強制指令頒布后，舊金山市新增流感感染人數(shù)下降了80%。
同時，恰逢第一次世界大戰(zhàn)末期，生產(chǎn)防毒面具等戰(zhàn)備物資的企業(yè)，漸漸轉(zhuǎn)向醫(yī)用口罩的生產(chǎn)，保障了口罩的社會供給。
1918美國喬治亞的橄欖球賽現(xiàn)場 圖源：Wikimedia Commons
當人類越來越習慣于口罩這種新型防具的使用后，口罩的生產(chǎn)技術(shù)也在不斷更新。20世紀 30年代起，人們將導流原理應用于口罩設計中，將材質(zhì)換成無紡布合成纖維，在外觀、過濾效率、以及舒適度上進行了更受歡迎的設計與生產(chǎn)。
新冠疫情下，口罩能夠降低98.5%的傳染率。 如果新冠病毒感染者不戴口罩，健康的接觸者戴口罩，感染率是70%；如果新冠病毒感染者戴口罩，健康的接觸者不戴口罩，感染率是5%；如果兩人都帶口罩，則感染率是1.5%。
現(xiàn)在人們對于流行病的共識，也在1918流感中誕生了大致的輪廓：可以幫助躲避疾病的，不僅靠醫(yī)生的診療，還要靠個體的衛(wèi)生措施。
4. 從肺結(jié)核到抗生素
時間: 19世紀-20世紀
疫情：盡管對于肺結(jié)核是否屬于疫情范疇存在爭議，但它對醫(yī)學發(fā)展推動同樣重要
突破：發(fā)現(xiàn)治療傳染病的抗生素
肺結(jié)核，早在距今7000年前就已經(jīng)出現(xiàn)。和許多急性發(fā)病的傳染病不同，肺結(jié)核病人會經(jīng)歷一個緩慢衰弱的過程。 19世紀上半葉，那是一個歐洲貴族的失落時代，而結(jié)核病似乎被當成了一種貴族精神的英雄主義時髦審美。
在大仲馬筆下的茶花女身上，在人們將這種“上帝的疾病”與肖邦音樂才華的聯(lián)系上，肺結(jié)核成為了一種優(yōu)雅、高貴、凄美、不幸的命運簽名。它還有另一個憂郁稱呼——白死病。
茶花女海報 圖源：Wikimedia Commons
直到19世紀末期細菌學的建立，一種平凡細菌的發(fā)現(xiàn)打破了這種粉色的死亡神話。1882年，發(fā)現(xiàn)了霍亂致病細菌的科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核病病原體——結(jié)核分枝桿菌。
人類首次找到肺結(jié)核的病因。 然而，即使找到了病因，對于這樣一種慢性疾病，貧民似乎并不覺得它比貧窮更可怕，富人也可以通過康養(yǎng)的方式對病癥進行緩解。通過運動、新鮮空氣、水療和休息來改善身體系統(tǒng)的治療方法，帶動了那個時代的療養(yǎng)院產(chǎn)業(yè)。
可以說，雖然當時的生物學已經(jīng)有了許多硬核發(fā)現(xiàn)，但是由于這些發(fā)現(xiàn)主要關(guān)注在病原體而非怎樣解決病原體，醫(yī)學依然在某種程度上處于軟性停滯期。要治療肺結(jié)核這一疾病，就需要硬碰硬的藥物。
科學家們一直在自然界中尋覓一種物質(zhì)，可以充當肺結(jié)核病原體的天敵。直到1943年，美國生物學家瓦克斯曼和薩茨在土壤中發(fā)現(xiàn)了一種名叫灰色鏈霉菌的細菌，并從中提取了對肺結(jié)核直接有效的分子，將其命名為鏈霉素。
瓦克斯曼和他的團隊 圖源：Wikimedia Commons
這是人類歷史上繼青霉素之后的第二款抗生素，也是第一款專效治療傳染病的抗生素。 在之后的幾年，這些魔法子彈被迅速填充到醫(yī)藥公司的彈藥庫中。
1946年，默克公司投入350萬美元建立了第一家制造鏈霉素的工廠，隨后又有8家醫(yī)藥企業(yè)開始同時生產(chǎn)鏈霉素，開創(chuàng)了不僅是結(jié)核病治療、同樣是抗生素藥物的新紀元。 二戰(zhàn)結(jié)束兩年之后，青霉素和鏈霉素的銷量占了人類合成藥物總量的一半。 然而就像病毒和人類的貓鼠游戲一樣，細菌也最終和人類陷入了一場名為耐藥性的纏斗中。
很快，人們發(fā)現(xiàn)：由于抗生素的大量使用，結(jié)核桿菌已經(jīng)發(fā)展出了對鏈霉素的耐藥性，這嚴重限制了鏈霉素對結(jié)核病的臨床應用。而它的后繼者：異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，這些一線抗生素依然繼續(xù)遭遇著偶爾失靈的耐藥困境。
如今，結(jié)核病仍然是世界上最致命的傳染性殺手之一。每天，近4000人死于結(jié)核病，近2.8萬人患上這種疾病。2019年，感染耐藥結(jié)核病的人數(shù)達到了46萬人。
1958年，醫(yī)生和護士查看肺結(jié)核病人的x光片 圖源：Wikimedia Commons
從結(jié)核病的歷史來看，人類通過抗生素經(jīng)歷了無藥可用，到有藥可用，再到用藥過度的轉(zhuǎn)折。WHO曾不斷警示，抗生素濫用問題已經(jīng)成為目前全球最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一。
這場抗生素與結(jié)核病乃至細菌的緊迫戰(zhàn)事，如同正在研發(fā)的抗癌藥追擊著不斷裂變的癌細胞。為了縮短研發(fā)周期，醫(yī)藥行業(yè)誕生了一種新模式——CRO（醫(yī)藥合同研發(fā)企業(yè)），CRO企業(yè)打通了研發(fā)和生產(chǎn)端，將抗癌藥研發(fā)時間縮短3年。
尾聲
2022年的春天即將在窗外走遠，我在窗內(nèi)讀到《鼠疫》中的一段文字： “自從封城以來，沒有一輛車駛?cè)氤抢铩６覐哪翘炱?，在大家的印象里，汽車都開始兜圈子了。站在地勢高的林蔭大道上眺望，也覺得港口呈現(xiàn)一種奇特的景象。往常那么繁忙，成為沿海首屈一指的港口，猛然間蕭索冷清了?！?/p>
從天花肆虐，到霍亂傳播，再到西班牙流感爆發(fā)，四個多世紀之后，人類已經(jīng)極少因為不清楚微觀世界中致病源形態(tài)和疫情傳播脈絡而感到恐懼，人類學會用顯微鏡摸清疫情的傳播鏈路，也通過口罩和酒精、疫苗和冷鏈防疫，形成一道道安全屏障。
在大型傳染病的沖擊下，我們需要在防控與防御傳播擴散中做出切實的創(chuàng)造和修改，并且憑此撬動一個富有可能的未來。烏云終會散去。