記者｜張喬遇
過去5年，在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域中，細胞治療逐漸成為熱點研發(fā)方向。截至2022年4月，全球共計有2756項免疫細胞治療正處于不同臨床階段（含研究者發(fā)起的臨床試驗）的研發(fā)，較之2021年同期增長約36%，其中美國、中國的研發(fā)數(shù)量居于前兩位，分別達到791項、695項。
近日，一家專注于突破性免疫細胞治療產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司——上海恒潤達生物科技股份有限公司（簡稱：恒潤達生）向上交所科創(chuàng)板遞交了招股書，中金公司為保薦機構(gòu)。
由于無上市產(chǎn)品，目前恒潤達生無主營業(yè)務(wù)收入，進展最快的產(chǎn)品預(yù)計2023年提交NDA申請。2019年至2022年1-3月（報告期），公司扣非后歸母凈利潤累計-5.70億元，截至報告期末，恒潤達生累計未分配利潤為-2.76億元。
總經(jīng)理年薪三百萬
恒潤達生前身達生有限成立于2015年7月20日，由李國順、上海寓庸、李國清、上海覺海和恒潤研究所共同出資500萬元設(shè)立。
本次發(fā)行前，恒潤達生實控人李國順通過直接、間接持股和一致行動關(guān)系合計控制公司49.18%的股份。
此外，國有股東張江火炬、新時代資本分別持有公司總股本的1.35%、0.70%；深創(chuàng)投持有公司0.90%的股份，杭州紅土（持股2.93%）、紅土醫(yī)療（持股1.35%）、金山紅土（持股0.90%）、威海紅土（持股0.45%）的基金管理人，執(zhí)行事務(wù)合伙人也均為深創(chuàng)投控制的主體，合計持有公司5.63%的股份。
界面新聞記者注意到，恒潤達生董事、總經(jīng)理黃飛2021年稅前收入高達303.92萬元，黃飛2015年7月加入公司，現(xiàn)任恒潤達生董事、總經(jīng)理。除在關(guān)聯(lián)企業(yè)領(lǐng)取收入外，公司董事長李國順及鄭禾澤均未披露薪酬情況。
恒潤達生本次預(yù)計募集資金25.39億元，其中13.37億元用于腫瘤免疫細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)項目；6.03億元用于總部及產(chǎn)業(yè)化基地（一期）項目；還有6.00億元用于補充流動資金。
據(jù)悉，占募投項目比例較大的總部及產(chǎn)業(yè)化基地（一期）項目擬選址上海張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地，但截至招股書簽署日，恒潤達生尚未取得募投項目用地的國有土地使用權(quán)，已進入用地項目產(chǎn)業(yè)準(zhǔn)入審批程序，上述項目在后續(xù)的投資進度可能受到取得土地使用權(quán)證的進度影響，從而造成募集資金投資項目的實施風(fēng)險。
已有同類藥物上市
2015年至2021年，全球腫瘤免疫治療市場的復(fù)合增長率為53.01%，腫瘤免疫治療市場規(guī)模從2015年的26億美元增長至2021年的335億美元，預(yù)計到2030年將增長至1890億美元。2021年，中國的腫瘤免疫治療市場為267億人民幣，預(yù)計到2030年，將超過2000億人民幣。
恒潤達生是一家專注于突破性免疫細胞治療產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司，主要聚焦惡性血液病和實體腫瘤領(lǐng)域的細胞治療產(chǎn)品。以自主研發(fā)的CAR-T細胞治療產(chǎn)品為先導(dǎo)，同步布局CAT-NK等產(chǎn)品開發(fā)管線。
灼識咨詢數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月，全球共有2756項免疫細胞治療正處于不同研發(fā)階段（含非注冊臨床試驗），較之2021年同期增長約36%。其中，CAR-T、NK&NKT（包含CAR-NK）細胞治療更是研發(fā)熱門方向，且作為研究作為廣泛、發(fā)展最為成熟的細分領(lǐng)域，CAR-T細胞治療在臨床前和臨床的各個階段均有大量的管線在推進。
2017年，全球首款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市，2021年，中國首款CAR-T細胞治療產(chǎn)品——復(fù)興凱特的阿基輪賽注射液（奕凱達）也在NMPA獲批上市。目前，全球已有8款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市。
其中，國外上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品包括Kymriah，Yescarta，Tecartus，Breyanzi，Abecma和Carvykti，國內(nèi)上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品包括奕凱達以及倍諾達。其中6款產(chǎn)品的靶點為CD19，Abecma和Carvykti的靶點為BCMA。
據(jù)招股書披露，恒潤達生正在開展包括CAR-T、CAR-NK等技術(shù)在內(nèi)的10個主要產(chǎn)品對應(yīng)的11個在研項目，有4個在研項目尚處于臨床試驗階段，尚未實現(xiàn)產(chǎn)品上市銷售。報告期，恒潤達生的研發(fā)費用分別為8436.79萬元、8459.53萬元、1.60億元和9964.31萬元。
其中，恒潤達生進展最快的管線HR001治療復(fù)發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）適應(yīng)癥被納入CDE“優(yōu)先審評審批程序”，已處于II期注冊臨床試驗階段，預(yù)計于2023年提交NDA。
HR003治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）適應(yīng)癥被納入CDE“突破性治療藥物程序”，已處于II期注冊臨床試驗階段（確證性臨床試驗），預(yù)計2024年提交NDA申請。
需要指出的是，國內(nèi)目前已有針對r/r B-NHL的同類藥物獲批上市銷售，已有針對r/r MM的同類藥物提交NDA，且有多個同類藥物處于不同的臨床試驗階段。恒潤達生HR001、HR003未來獲批上市銷售后，不僅面臨與上述品種的直接競爭，還將與同適應(yīng)癥的其他藥物展開競爭。
天價藥遇商業(yè)化難題
由于公司暫無產(chǎn)品上市，恒潤達生產(chǎn)品尚無營業(yè)收入。2019年至2022年1-3月，恒潤達生扣非后歸母凈利潤分別為-1.20億元、-1.17億元、-2.08億元和-1.25億元。截至報告期末，恒潤達生累計未分配利潤為-2.76億元。
同期，公司經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額分別為-8792.16萬元、-6340.70萬元、-1.66億元和-8086.82萬元。
但燒錢研發(fā)的風(fēng)險背后能為公司帶來的收益同樣較高。雖然腫瘤免疫細胞治療產(chǎn)品單次給藥后獲得長久的臨床獲益，乃至實現(xiàn)治愈，但因其研發(fā)周期長、研發(fā)難度大、病毒載體生產(chǎn)成本在其生產(chǎn)成本中占較大比例致使制備成本高等因素，目前全球已獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品價格均較為昂貴。
例如，依據(jù)公司年報及灼識咨詢數(shù)據(jù)，Kymriah治療r/r B-ALL兒童及青少年、r/r DLBCL成人患者、r/r FL成人患者適應(yīng)癥的治療費用均達到了47.50萬美元；Yescarta治療r/r LBCL成人患者、r/r FL成人患者適應(yīng)癥的治療費用約為37.30萬美元；Breyanzi治療r/r LBCL成人患者適應(yīng)癥的費用約為41.03萬美元。
國內(nèi)方面，奕凱達治療r/r LBCL成人患者適應(yīng)癥的治療費用高達120萬元人民幣；倍諾達治療r/r LBCL適應(yīng)癥的治療費用高達129萬元人民幣。
如此“天價”對于消費者而言無疑是巨大經(jīng)濟壓力。除此之外，CAR-T細胞治療的流程通常包括從患者身上分離T細胞，對患者T細胞進行改造及體外擴增，最后將CAR-T細胞治療產(chǎn)品輸回患者體內(nèi)。從患者采血至?xí)斖ǔＰ枰?-4周，整個過程高度定制化、制備周期長、技術(shù)流程復(fù)雜、質(zhì)量控制難度高。
另外，CAR-T細胞治療產(chǎn)品在冷鏈物流及醫(yī)院端管控要求也很高，全流程達到藥品監(jiān)管要求的技術(shù)難度大，導(dǎo)致大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用面臨巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。因此，如何提升生產(chǎn)規(guī)模，降低生產(chǎn)成本成為當(dāng)前腫瘤免疫細胞治療亟待解決的挑戰(zhàn)之一。
恒潤達生表示：公司通過全自主開發(fā)的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株病毒載體生產(chǎn)系統(tǒng)，實現(xiàn)了病毒的規(guī)?；a(chǎn)，可有效降低包括HR001在單劑CAR-T細胞治療產(chǎn)品的成本，有望惠及更多患者。但能否真正實現(xiàn)規(guī)?；徒档统杀?/span>，成本降幅多少？目前未有答案。
此外，腫瘤免疫細胞治療產(chǎn)品應(yīng)用范圍有限，在實體瘤領(lǐng)域療效不佳，成藥性上同樣面臨挑戰(zhàn)。