界面新聞?dòng)浾?| 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
3月15日，據(jù)美國(guó)制藥和生物技術(shù)資訊機(jī)構(gòu)Fierce Pharma的報(bào)道，英國(guó)骨髓瘤患者慈善組織Myeloma UK于當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月13日發(fā)布聲明稱，強(qiáng)生（J&J）旗下的楊森制藥公司（Janssen）已決定暫停在英國(guó)推進(jìn)CAR-T細(xì)胞療法Cilta-cel（西達(dá)基奧侖賽，商品名：Carvykti）。
該療法正在接受英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所(NICE)的評(píng)估，以便在英國(guó)醫(yī)保（NHS）中提供。前述決定意味著Cilta-cel在一段時(shí)間內(nèi)將不會(huì)在英國(guó)上市。
強(qiáng)生發(fā)言人對(duì)Fierce Pharma證實(shí)了前述消息。其表示，Carvykti在重度預(yù)處理骨髓瘤中的覆蓋率評(píng)估過程“目前無(wú)法取得進(jìn)展”，但Carvykti在英國(guó)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目不受影響。
強(qiáng)生方面沒有說明決定推遲Carvykti上市的確切原因。Myeloma UK在聲明中稱，制藥公司沒有因?yàn)楣πЩ虬踩珕栴}而撤回申請(qǐng)。但該組織表示，隨著全球需求的增長(zhǎng)，CAR-T細(xì)胞療法的供應(yīng)問題也隨之增加。
3月17日，針對(duì)前述情況，記者就Carvykti在英國(guó)撤回申請(qǐng)的原因、Carvykti的產(chǎn)能、可及性等問題，向傳奇生物發(fā)送了采訪信息。傳奇生物方面表示，目前英國(guó)的申報(bào)還是以合作伙伴楊森為主，目前無(wú)法預(yù)估何時(shí)可以恢復(fù)上市進(jìn)程，不過會(huì)保持密切溝通。
Carvykti是全球范圍內(nèi)第7款上市的CAR-T產(chǎn)品，也是第2款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，用于治療后線復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。
該產(chǎn)品最早由傳奇生物研發(fā)，其臨床數(shù)據(jù)在2017年6月的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上驚艷四座。同年12月，傳奇生物即牽手強(qiáng)生旗下的楊森公司，共同推進(jìn)該藥的臨床開發(fā)和商業(yè)化。
2022年2月和5月，Carvykti分別獲美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)上市、歐盟附條件上市許可。同年12月，傳奇生物在國(guó)內(nèi)提交的西達(dá)基奧侖賽新藥上市申請(qǐng)已獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。
作為一種近幾年熱度頗高的細(xì)胞基因療法，CAR-T即為嵌合抗原T細(xì)胞受體技術(shù)，其通過基因工程改造免疫細(xì)胞T細(xì)胞，使T細(xì)胞能夠重新高效識(shí)別特定抗原，從而殺死癌細(xì)胞。
從藥物生產(chǎn)和治療的流程上看，當(dāng)下的CAR-T療法均為自體化產(chǎn)品，傳統(tǒng)治療過程需要經(jīng)過患者抽血、體外制備（激活、轉(zhuǎn)染、擴(kuò)增）、檢驗(yàn)放行、凍干運(yùn)輸、回輸患者體內(nèi)等多個(gè)步驟。換而言之，CAR-T是患者自體免疫細(xì)胞單人、單批的細(xì)胞治療產(chǎn)品。不同于PD-1等生物制品起始原料相同，以放大實(shí)現(xiàn)大批量商業(yè)化生產(chǎn)，可以“藥等患者”，CAR-T藥物的生產(chǎn)工藝為小批量、多批次，只能“患者等藥”。
作為末線治療藥物，適用患者的等待時(shí)間通常非常有限。而CAR-T體外制備的時(shí)間超過兩周，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)的時(shí)間約為1個(gè)月或更長(zhǎng)。
這一過程中，將特定CAR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)T細(xì)胞的病毒載體是整個(gè)生產(chǎn)過程的關(guān)鍵材料和成本大項(xiàng)。2022年10月，強(qiáng)生和傳奇生物為將Carvykti推至前線治療，即更大市場(chǎng)，增加了一倍對(duì)新澤西州基地的投資，使總投資額達(dá)到5億美元。
據(jù)Fierce Pharma的報(bào)道，當(dāng)時(shí)，傳奇生物首席執(zhí)行官黃穎曾分析了Carvykti供應(yīng)受限的兩個(gè)因素。其一即為全行業(yè)的慢病毒載體短缺（industrywide shortage of lentiviral vectors）。為此，傳奇生物和楊森決定在內(nèi)部生產(chǎn)病毒載體，該部分目前由楊森疫苗部門管理。
另一個(gè)因素則是設(shè)計(jì)和培養(yǎng)治療性T細(xì)胞的能力或槽位受限。黃穎表示，這涉及多項(xiàng)擴(kuò)張工作，包括擴(kuò)建新澤西州的生產(chǎn)基地。黃穎表示，加上比利時(shí)根特的另一在建工廠，強(qiáng)生和傳奇生物在未來幾年“將有能力容納強(qiáng)生預(yù)計(jì)的50多億美元的峰值銷售額”。
不過，細(xì)胞治療基因治療行業(yè)專家周向軍教授向界面新聞表示，前述說法并不準(zhǔn)確。實(shí)際上，國(guó)外CAR-T公司使用的慢病毒載體通常由CDMO（醫(yī)藥定制研發(fā)生產(chǎn)）公司提供。整個(gè)行業(yè)慢病毒載體的產(chǎn)能是充足，甚至過剩的。不過，由于排期原因，CAR-T公司通常需要提前9個(gè)月向CDMO公司下訂單。他認(rèn)為，傳奇生物的問題可能是低估了患者的訂單數(shù)量，未能提前向CDMO公司購(gòu)買充足的慢病毒載體所致。
在細(xì)胞體外制備，即強(qiáng)生和傳奇生物自己生產(chǎn)的方面，除了前述兩處生產(chǎn)基地，傳奇生物還在江蘇南京江寧高新區(qū)有一“精準(zhǔn)免疫細(xì)胞抗癌新藥產(chǎn)業(yè)化廠房建設(shè)項(xiàng)目”。該項(xiàng)目預(yù)計(jì)將于2023年二季度完成全部工程建設(shè)。項(xiàng)目建成后，年最大產(chǎn)能約200升免疫細(xì)胞制劑，可滿足約3000例患者治療需求。
不過，該生產(chǎn)基地是為西達(dá)基奧侖賽在國(guó)內(nèi)獲批上市儲(chǔ)備的產(chǎn)能。對(duì)于該基地生產(chǎn)的產(chǎn)品是否會(huì)供應(yīng)海外，傳奇生物方面表示目前階段尚不清楚，也將基于未來計(jì)劃和發(fā)展規(guī)劃。
此外，據(jù)Fierce Pharma的報(bào)道，黃穎曾表示，上市初期，強(qiáng)生和傳奇生物的商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)歷了比CARTITUDE-1研究更高的制造失敗率，后者FDA批準(zhǔn)Carvykti的臨床試驗(yàn)。黃穎稱，F(xiàn)DA要求的商業(yè)Carvykti產(chǎn)品發(fā)布規(guī)范比臨床研究中使用的規(guī)范更為嚴(yán)格。此外，臨床試驗(yàn)中，研究人員對(duì)患者進(jìn)行篩選，以確定是否符合試驗(yàn)條件。但現(xiàn)實(shí)世界中，患者的基線特征更加多樣化。而患者的基線健康狀況會(huì)影響收集到的T細(xì)胞的活力和數(shù)量。
即便如此，上市首年，Carvykti即拿下了1.34億美元的銷售額。其中，第二、三、四季度分別為2400萬(wàn)美元、5500萬(wàn)美元、5500萬(wàn)美元。
與國(guó)外市場(chǎng)“供不應(yīng)求”不同，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)的商業(yè)化前景不算明朗。2021年，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液先后在國(guó)內(nèi)獲批上市，是目前國(guó)內(nèi)唯二的兩款國(guó)產(chǎn)CAR-T。由于超百萬(wàn)元的治療費(fèi)用，加上后線治療、血液瘤患者群體小等因素，CAR-T療法在國(guó)內(nèi)開方有限。藥明巨諾2022年中報(bào)顯示，瑞基奧侖賽共開出77張治療處方，完成64位患者的回輸，銷售額6600萬(wàn)元，毛利約為2313萬(wàn)元。
不過，降低成本，規(guī)?；?、自動(dòng)化生產(chǎn)，縮短患者等待時(shí)間已成為國(guó)內(nèi)外CAR-T藥企的共識(shí)。
一方面，從手動(dòng)到自動(dòng)化、封閉式的生產(chǎn)體系工藝轉(zhuǎn)變是CAR-T藥企在細(xì)胞制備方面的努力方向。周向軍介紹，CAR-T藥企擴(kuò)建廠房后，最主要的時(shí)間是花在訓(xùn)練操作人員上，如操作人員需要訓(xùn)練半年才可以上崗制備產(chǎn)品。從廠房擴(kuò)張到投產(chǎn)，通常需要一年半的時(shí)間。不過他表示，自動(dòng)化、封閉化設(shè)備目前仍處于研發(fā)階段，還沒有成熟到可以產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
另一方面，此前，多家公司都布局了通用型CAR-T，其由單一的健康供體提供細(xì)胞，以培養(yǎng)、制備大量CAR-T產(chǎn)品。其中，法國(guó)公司Cellectis、亙喜生物、傳奇生物等國(guó)內(nèi)外藥企均有管線進(jìn)入臨床階段。不過目前，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為通用型CAR-T的效果有限。周向軍表示，其效果僅能達(dá)到自體型CAR-T的60%。
他向界面新聞介紹，當(dāng)下，在體CAR-T成為該領(lǐng)域的最新研發(fā)熱點(diǎn)，其以環(huán)裝mRNA取代慢病毒載體。與新冠疫情中被人們所熟知的mRNA疫苗類似，靜脈注射脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包埋的mRNA后，其可以直接在體內(nèi)轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，表達(dá)CAR，從而得到CAR-T細(xì)胞，不需要如自體型、通用型CAR-T一樣，進(jìn)行體外擴(kuò)增。這將大大降低CAR-T的生產(chǎn)成本。
周向軍表示，目前CAR-T的生產(chǎn)成本中，病毒的生產(chǎn)材料費(fèi)用約占30%，此后T細(xì)胞體外制備直到回輸進(jìn)患者體內(nèi)的全部成本約占70%。而以mRNA為載體的成本將是病毒載體的10%左右。換而言之，以mRNA為載體研發(fā)、生產(chǎn)CAR-T，其成本將是現(xiàn)有成本的5%左右?！斑@是革命性的”，周向軍認(rèn)為。同時(shí)，若在體CAR-T研發(fā)成功，通用型CAR-T的低成本優(yōu)勢(shì)也將難以成立。
而目前，在體CAR-T處于非常早期的階段。2022年9月，CAR-T之父Carl H.June教授創(chuàng)立了生物科技公司Capstan Therapeutics，用以研發(fā)在體CAR-T。周向軍介紹，Capstan的產(chǎn)品將于今年申報(bào)臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)也已有公司展開相關(guān)研究。