文|動脈網(wǎng)

6月20日，吉利德宣布：關(guān)鍵Ⅲ期PURPOSE 1臨床試驗中期分析頂線結(jié)果顯示，每年給藥兩次的Lenacapavir（來那卡帕韋）在用于預(yù)防女性感染HIV方面顯示出100%有效性。消息一出立馬引發(fā)行業(yè)激烈反響，當(dāng)日收盤，吉利德股價斷層大漲8.46%，總市值達(dá)到近900億美元。

但人類的悲歡并不相通，就在吉利德風(fēng)光無限的同時，國內(nèi)相關(guān)標(biāo)的卻應(yīng)聲大跌，艾迪藥業(yè)、前沿生物三日累計跌幅分別達(dá)19%與12.7%，艾迪藥業(yè)市值也因此大幅縮水，較上市初時的巔峰期直接跌去70%。

而在一進(jìn)一退之間，行業(yè)里也延伸出了很多疑問：一是“神藥”Lenacapavir能否就此終究HIV？二是Lenacapavir的里程碑進(jìn)展為何沒有像之前GLP-1一般帶火國內(nèi)相關(guān)標(biāo)的，反倒成為了掣肘？三是吉利德是否真的給國內(nèi)藥企下了“最后通牒”，國內(nèi)相關(guān)標(biāo)的又該如何生存？

答案往往就藏在細(xì)節(jié)之中。

吉利德正在終結(jié)HIV？

事實上，吉利德此次股價大漲，主要是基于Lenacapavir“半年一針、0感染，100%有效”這幾大里程碑式標(biāo)簽，但這只是第一批數(shù)據(jù)，吉利德將于今年底或2025年初公布另一項關(guān)鍵試驗的結(jié)果。據(jù)悉，這項試驗主要評估Lenacapavir用于具有不同性別取向的男女個體預(yù)防HIV感染的效果，如果試驗結(jié)果積極，吉利德將結(jié)合這兩項關(guān)鍵試驗數(shù)據(jù)向FDA正式提交上市申請。不出意外的話，Lenacapavir將在2025年底獲批上市。

按照這一進(jìn)度，HIV藥物市場也將很快迎來巨變。于是，“吉利德有望終結(jié)HIV”的聲音開始在行業(yè)里愈發(fā)響亮。

圖1. 關(guān)鍵3期PURPOSE 1試驗結(jié)果（數(shù)據(jù)來源：公開資料）

這并非沒有依據(jù)。首先從Lenacapavir本身來講，這是一款HIV PrEP（暴露前預(yù)防）藥物，主要通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制HIV-1復(fù)制。根據(jù)本次臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，在約5300名女性受試者中，使用Lenacapavir的受試組中，感染HIV的病例為0人，而使用達(dá)可揮（Descovy）和舒發(fā)泰（Truvada）的受試組中，感染HIV的病例分別為39人和16人，試驗感染率分別為1.83%和1.50%。另外，與達(dá)可揮和舒發(fā)泰需要日服不同，Lenacapavir只需每半年注射一次，這大大降低了用藥頻率。

其次從企業(yè)自身來看，吉利德在HIV藥物領(lǐng)域已經(jīng)處于全球領(lǐng)先地位。在過去短短10年時間里，吉利德已推出8個抗HIV的組合療法，并已上市近10款艾滋病產(chǎn)品，而根據(jù)2023年年報顯示，吉利德艾滋病板塊合計貢獻(xiàn)收入187.15億美元，已占據(jù)全球HIV藥物市場的半壁江山。

最后要提到的則是吉利德的發(fā)展歷史。據(jù)悉，吉利德曾有兩次“治愈”患者的經(jīng)歷，一次是在1996年，其自主研發(fā)的抗流感“神藥”奧司他韋（后轉(zhuǎn)讓給羅氏）一舉改變了整個抗流感藥物的市場格局。另一次是在2013年，吉利德推出的抗丙肝病毒小分子藥NS5B抑制劑索非布韋(sofosbuvir)，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而在其引領(lǐng)下，此類藥物市場規(guī)模在短短3年時間里縮水2/3。

所以這一次，依托于Lenacapavir這款重磅藥物以及過往經(jīng)驗，吉利德大有將其抗流感和抗丙肝病毒的“神話”延續(xù)到HIV防治領(lǐng)域的勢頭。

而為了盡早實現(xiàn)這一點，吉利德當(dāng)前已經(jīng)在發(fā)力，畢竟Lenacapavir很有可能會是其未來翻身的重要籌碼。這一方面是在于Lenacapavir巨大的商業(yè)價值，據(jù)華爾街報告預(yù)測，Lenacapavir在HIV預(yù)防和治療方面的全球峰值銷售額約為30億美元，而在專業(yè)分析師看來，其峰值甚至?xí)_(dá)到40億美元。

另一方面則是源于吉利德當(dāng)前所面臨的發(fā)展困境。事實上，在Lenacapavir Ⅲ期試驗取得積極結(jié)果之前，吉利德已經(jīng)連續(xù)報出多個壞消息，包括其投入49億美元研發(fā)的抗CD47抗體藥三期臨床試驗失敗；上市ADC產(chǎn)品戈沙妥珠單抗開發(fā)新適應(yīng)癥（二線非小細(xì)胞肺癌）的三期臨床試驗失敗、同一款藥的尿路上皮癌驗證性三期臨床失敗等。而在抗腫瘤板塊的接連失利，也讓吉利德“元?dú)獯髠?，畢竟過去5年，吉利德已在腫瘤領(lǐng)域砸下超250億美元，但目前來看收效甚微。

所以，此次Lenacapavir里程碑式的突破，或許能讓吉利德暫時緩口氣。對此，某資深人士表示，“在腫瘤領(lǐng)域接連碰壁的吉利德，似乎被命運(yùn)之神關(guān)上了一扇門，但在HIV領(lǐng)域的成功，又為吉利德打開了另一扇窗。”

留給國內(nèi)藥企的時間真的不多了嗎？

據(jù)《2024醫(yī)藥研發(fā)趨勢年度回顧白皮書》顯示，以HIV為代表的免疫抑制劑藥物研發(fā)數(shù)量高居全球第九位，并且仍處于快速上升態(tài)勢。另外在十大藥企中，免疫學(xué)也是核心管線，總占比在5%到10%之間，且主要集中在早期。這意味著，全球HIV管線競爭相當(dāng)激烈。

圖2. 2022年全球TOP10 抗HIV藥物（數(shù)據(jù)來源：公開資料）

而從目前來看，吉利德、葛蘭素史克、強(qiáng)生已成為HIV全球藥物市場前三強(qiáng)。吉利德不必多說，市占率已經(jīng)超過50%；葛蘭素史克擁有3款TOP10抗HIV藥物，2026年HIV銷售額將增長至70億英鎊（約90億美元）；強(qiáng)生則推出了全球首個長效艾滋病雞尾酒療法，目前已有多款重磅產(chǎn)品獲批上市。除此之外，輝瑞、默克、默沙東等近年來也在HIV藥物上大放異彩，市場份額不斷擴(kuò)張。

圖3. 已上市四款國產(chǎn)HIV創(chuàng)新藥情況（數(shù)據(jù)來源：公開資料）

相比于海外市場的熱鬧，國內(nèi)近幾年在HIV領(lǐng)域就顯得過于沉寂了。重點以產(chǎn)品端為例，目前，國產(chǎn)HIV創(chuàng)新藥僅有4款藥物獲批上市，分別是艾迪藥業(yè)的艾邦德（艾諾韋林片）和復(fù)邦德（艾諾米替片）、前沿生物的艾可寧以及真實生物的阿茲夫定片。其中，艾可寧作為國內(nèi)首個原創(chuàng)抗艾新藥，專利已于2023年到期，這也對前沿生物造成了巨大影響，在“失去”唯一大單品后，前沿生物過去三年虧損近10億。

事實上，遲遲拿不出新單品的不只有前沿生物，在HIV創(chuàng)新藥領(lǐng)域，雖然有恒瑞、翰森、舒泰神、微芯等近20家藥企在布局，但整體進(jìn)展緩慢且大多處于早期，離獲批上市還有很長一段距離。比如恒瑞醫(yī)藥，其用于人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)治療的HRS5685正在進(jìn)行Ⅰ期臨床；舒泰神“治療艾滋病的細(xì)胞治療藥物”則還未到IND（新藥臨床研究申請）階段；泓博醫(yī)藥近期也表示，其關(guān)閉了位于英國格林威治的抗病毒業(yè)務(wù)部門，HIV項目未推進(jìn)到臨床階段。當(dāng)然，還有一部分因為沒有到公布節(jié)點，目前仍藏在水下。

不過，從二級市場近期的反應(yīng)來看，投資人對此已經(jīng)沒有多少信心了，普遍認(rèn)為Lenacapavir的突破性進(jìn)展已經(jīng)給國內(nèi)藥企下了“最后通牒”。這要從何說起呢？

一方面當(dāng)然是囿于外部的激烈競爭，以吉利德、葛蘭素史克、強(qiáng)生為代表的大藥企不僅已經(jīng)有多款核心產(chǎn)品上市，并且當(dāng)前仍在加速擴(kuò)張。尤其是吉利德，目前已上市近十款抗HIV治療藥物，其中Biktarvy常年霸占抗HIV藥物冠軍寶座，2022年和2023年銷售額均突破百億美元，再加上Lenacapavir即將獲批，吉利德大有在HIV領(lǐng)域稱王的態(tài)勢。

圖4. 全球HIV藥物市場規(guī)模（數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文）

另一方面則是源于國內(nèi)難以起勢的HIV市場。根據(jù)弗若斯特沙利文報告顯示，全球HIV藥物市場已由2017年的325億美元增長至2021年的380億美元，預(yù)計2030年將達(dá)到575億美元，五年復(fù)合增長率為6%。中國HIV藥物市場規(guī)模則由2017年的2.42億美元增長至2021年的3.937億美元，復(fù)合年增長率為12.9%。不難發(fā)現(xiàn)，中國市場雖然增速明顯，但其占全球HIV藥物市場比重僅為1%。

這其中當(dāng)然有原因。首先就是產(chǎn)品力不夠，我國大部分艾滋病治療藥物都是20年前上市的古老品種，無論是在最終療效還是用藥頻率上，都沒有太大競爭優(yōu)勢，這也是為什么國內(nèi)市場在售的HIV藥物主要以進(jìn)口為主，吉利德、GSK、強(qiáng)生、默沙東等掌控著國內(nèi)80%以上的市場份額。

圖5.我國抗HIV藥物渠道市場規(guī)模及占比（數(shù)據(jù)來源：華安證券、IMS）

當(dāng)然，付費(fèi)方式的影響也不能忽視。目前，我國HIV抗病毒治療主要有免費(fèi)、醫(yī)保、自費(fèi)三種方式，其中免費(fèi)贈藥比例占我國整體抗HIV病毒藥物市場規(guī)模的74%，政府每年在艾滋病藥物的采購上要花費(fèi)15億元。這意味著，國內(nèi)艾滋病治療藥物并沒有太多議價空間，例如成都倍特藥業(yè)創(chuàng)新藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯片在2016年獲批上市后，月治療費(fèi)用定價標(biāo)準(zhǔn)只有40元。另外，檢測體系的不完善以及對HIV缺乏正確認(rèn)識等，也都在一定程度上阻礙了我國抗HIV藥物的發(fā)展，使整體市場規(guī)模大幅受限。

所以從當(dāng)下來看，國內(nèi)藥企一邊要面臨海外大藥企的持續(xù)擠壓，一邊又要解決國內(nèi)HIV藥物市場發(fā)展緩慢的難題，再加上當(dāng)前行業(yè)整體遇冷，留給國內(nèi)創(chuàng)新藥企的時間確實不多了。

HIV創(chuàng)新藥未來會走向何處？

按照聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的承諾，到2030年，全球范圍內(nèi)將終結(jié)艾滋病。也就是說，離人類徹底攻克艾滋病這一世紀(jì)難題只差6年。

而從近幾年的行業(yè)發(fā)展來看，的確是有這樣的趨勢。比如藥物管線數(shù)量的明顯提升、相關(guān)產(chǎn)品屢屢取得突破性進(jìn)展以及整體市場份額的不斷擴(kuò)張等等，這都符合單一疾病被攻克的典型特征，再加上近日Lenacapavir在臨床上交出的滿意答卷，無疑為這種可能性增加了更多籌碼。

但要真正實現(xiàn)，其實并不容易。

當(dāng)前，全球已有50余種抗艾滋病治療藥物上市，但“無法治愈”仍是最大難點，現(xiàn)階段還尚未研發(fā)出可以預(yù)防HIV感染的疫苗。雖然在過去十年，各大藥企嘗試了各種技術(shù)路線，但最終都以失敗告終，包括強(qiáng)生、疫苗巨頭GSK和賽諾菲等均在HIV疫苗上多次折戟，上千億研發(fā)費(fèi)用付諸東流。

而在接連碰壁之后，各大藥企紛紛轉(zhuǎn)向HIV暴露前預(yù)防（PrEP）領(lǐng)域，目前全球TOP10 HIV藥物均屬于此，Lenacapavir當(dāng)然也不例外，主要是通過“干擾”來抑制HIV-1復(fù)制。這也就是說，現(xiàn)有抗HIV藥物主要是以預(yù)防為主，顯然不具備終結(jié)艾滋病的能力。

這是其一，其二則在于HIV的固有疾病特性，這也決定了其很難被攻克。首先是HIV突變太快，不僅不同人之間病毒不同，同一個人體內(nèi)也可能有差異較大的毒株；其次是HIV會逆轉(zhuǎn)錄，可以將自身遺傳信息整合到人體細(xì)胞里，長期潛伏；最后是HIV疫苗研發(fā)缺少必要的動物模型，比如HIV感染猴子，很多是不發(fā)病的。

對此，某專業(yè)人士談道，“HIV實際上不是一種病毒，它更像是5000萬種不同的病毒，目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)存在許多類型病毒株，并還在不斷出現(xiàn)新的類型。這意味著針對一種病毒亞型尖峰蛋白的抗體不會對另一種亞型有效，因為它隨時都可以‘卷土重來’?！?/p>

基于此，在眾多行業(yè)人士看來，結(jié)合PrEP和抗病毒治療，依然是艾滋病未來防控的主要手段，兩者協(xié)同作用，可以最大程度降低感染風(fēng)險和病情控制。

其中PrEP指暴露前預(yù)防，主要針對HIV非傳播風(fēng)險人群，目前國際上可選擇的PrEP手段包括口服藥物方案、長效藥物方案和達(dá)匹韋林陰道環(huán)三者，其中口服用藥最受期待，比如TDF/FTC以及TAF/FTC等，但其最大的問題在于需要每日服用，多數(shù)患者依從性偏低。不過一年兩針的Lenacapavir剛好可以解決這一點。

圖6.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）藥物分類

而對于HIV風(fēng)險人群來說，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）是目前治療逆轉(zhuǎn)錄病毒（主要HIV）感染的主要療法，其藥物主要分為7類，包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、整合酶抑制劑（INSTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）、融合抑制劑（FIs）、CCR5抑制劑和新型作用機(jī)制藥物（如CD4吸附后抑制劑）。兩者結(jié)合，目前已經(jīng)將HIV感染從過去致死性疾病，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楫?dāng)前可防可控的慢性傳染病。

對此，某資深人士談道，“從1987年第一個抗HIV藥物核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定在美國獲批上市開始，過去40年，人類已在HIV藥物上取得了諸多進(jìn)展，但對于站在這一賽道的藥企來說，大家當(dāng)前仍然是站在同一起跑線上，畢竟Lenacapavir之類的長效藥物再怎么優(yōu)秀，單靠其也不可能將艾滋病扼殺，不同作用機(jī)制，不同使用階段，不同臨床應(yīng)用場景結(jié)合，才是未來抗HIV的主要趨勢?！?/p>

所以在形容HIV藥物未來發(fā)展時，那句老話不得不再次搬出來：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

參考資料：

1.《吉利德有望終結(jié)HIV，國內(nèi)標(biāo)的應(yīng)聲大跌？》——藥智頭條；

2.《吉利德不相信眼淚 》——同寫意；

3.《艾滋病「神藥」到底能救誰？》——虎嗅。